198686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cikloalkano-[1,2-b]-indol-szulfonamid származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 keverés közben hozzáadunk 26 ml vízzel és 105 ml jégecettel elkevert 31,8 g (0,318 mól) króm-trioxidot, amikoris a hőmérséklet 60 °C-ra emelkedik. Ezután a reakdókeveréket 3 órán át keverjük, majd hozzáadunk 45,7 g (0,423 mól) fenil-hidrazint, amikoris a reakciókeverék hőmérséklete 80 °C-ra emelkedik és nitrogénfejlődés indul meg. A reakdókeveréket ezután 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 500 ml konc. sósavat és 59 ml tio-glikolsavat és nitrogén atmoszférában visszafo’.yatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 500 ml etil-acetátot és hűtés közben 45%-os nátrium-hidroxidot, amivel a pH-t lúgosra állítjuk be. A kiváló króm-hidroxidot szilikagélen leszívatjuk és metilén-klorid/metanol 9:1 arányú elegyével átmossuk. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 2 normál nátrium-hidroxiddal kétszer átmossuk, majd kétszer 1—1 liter 2 normál kénsawal extraháljuk. A savas, vizes fázisokat ezután 45%-os nátrium-fúdroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 1-1 liter metilén (dóriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-ki őri dós fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml éterrel és 50 ml izopropanollal jól elkeverjük. A kiváló terméket leszívatjuk, éténél mossuk és vákuumban szárítjuk, amikoris 28,6 g (48,3%) terméket nyerünk, op.: 174- 176 °C. 56. példa 3-[2S-(Klór-acetamido)-3-fenil-propionamido]--1,2,3,4-tetrahidrokarbazol (diasztereomer elegy) (56. képletű vegyidet) 43 g (0,231 mól) 3-amino-l,2,3,4-tetrahidrokarbazolt és 55,87 g (0,231 mól) N-ldór-acetil-L-fenil-alanint 1,5 liter metilén-kloridban, nitrogén atmoszférában szuszpendálunk, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 115,2 ml (0,832 mól) trietil-amint. A, kapott reakdókeverékhez ezután -20 °C hőmérsékleten 150 ml (0,231 mól) 50%-os metilén-kloridos propán-foszforsavanhidridet csepegtetünk, a kapott reakdókeveréket -20 °C-on 30 perdg keverjük, majd még 1,5 órán át 0 °C-on a keverést folytatjuk. Ezután hozzáadunk a reakdókeverékhez 1 liter 2 normál kénsavat, majd 1 liter vízzel és kétszer 1-1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Dy módon 100 g szilárd anyagot nyerünk. 57. és 58. példák 3-(2S-(Klór-acetamido)-3-(fenil-propionamido]--1,2,3,4-tetrahidrokarbazol (diasztereomer A és diasztereomer B) a) Diasztereomerek elválasztása oszlopkromatogr állásán 100 g, 56. példa szerinti nyers terméket 2,5 kg szilikagélen (0,063-0,2 ml, Merck) toluol és etil-acetát 6/4 arányú elegyével kromatografáljuk. Ekkor két frakdót nyerünk, amelyből az elsőt betöményítve 34 g (35,9%) diasztereomer A (57. példa) vegyületet kapunk, op.: 217-220 °C. A második frakdó betöményítésével 24,3 g (25,7%) diasztereomer B (58. példa) vegyületet nyerünk, op.: 193-195 °C. Diasztereomer A forgatóképessége: {a]n°= 32,59° (CH3OH) Diasztereomer B forgatóképessége: [alf? = 5,09° (CH3OH) b) Diasztereomerek elválasztása kristályosítással 11,5 g 56. példa szerinti nyers terméket éter és izopropanol elegyével elkeverünk, a kapott kristályos anyagot leszívatjuk és 40 ml acetonnal 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakdókeveréket ezután lehűtjük, 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk és acetonnal átmossuk. Dy módon 1,2 g (5,5%) tiszta diasztereomer A (57. példa) vegyületet nyerünk. 59. példa 3-(Amino-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol (enantiomer A) (59. képletű vegyidet) 24.1 g (0,059 mól) 57. példa szerinti diasztereomert 460 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 460 ml konc. sósavat és 24 ml tio-glikolsavat és nitrogén atmoszférában 3 napon át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 200 ml vízzel hígítjuk és hűtés közben a kémhatását 45%-os nátrium-hi droxid dal pH= 5 értékre beállítjuk. Ezután a reakdókeveréket kétszer 1,5-1,5 liter etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist 45%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 1,5-1,5 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, nátri- - um-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml éterrel elkeverjük, a kiváló anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Dy módon 7,8 g (71,3%) enantiomer A vegyületet nyerünk, op.: 160-166 °C. 60. példa 3-Amino-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol (enantiomer B) (60. képletű vegyidet) Az enantiomer B vegyidet előállítását az 58. példa szerinti vegyidet hidrolízisével, az 59. példában leírtak szerint végezzük. Op.: 162-167 °C. [a]ß°= -78,110 (DMSO + 10% B* O) 61. példa 3,3-Etil én-dioxi-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol (61. képletű vegyidet) 77.2 g (0,5 mól) 1,4-dldohexán-dion-monoetilén■ketált 48,4 ml (0,5 mól) fenil-hidrazinnal együtt 2 liter metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 300 g magnézium-szulfátot és a reakdókeveréket 30 perdg keverjük. Ezután a magnézium-szulfátot leszívatjuk, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 1,5 liter benzolban oldjuk, hozzáadunk 62,1 g (0,46 mól) vízmentes dnk-kloridot és 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a 198.686 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
