198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 A hatóanyagként 4-(acetil-amino)-N-[2- [3-[2-(dimetil-amino)-etil]-l H-indol-5-iQ -etilj-fenil-acetamidot tartalmazó, találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előállítását az alábbi formálási példákkal szemléltetjük. A találmány szerinti eljárással előállított egyéb hatóanyagokból is hasonló eljárással készíthetünk gyógyászati készítményeket. Tabletta orális alkalmazásra Közvetlen préselés mg/tabletta hatóanyag 2,4 kaldum-hidrogén-foszfár (BP) 95,10 croscarmellose-nátrium (USP) 2,00 magnézium-sztearát (BP) 0,50 kompressziós tömeg 100 * közvetlen préselésre alkalmas minőségű A hatóanyagot felhasználás előtt szitáljuk. A kaldum-hidrogén-foszfátot, crosscarmellose-nátriumot és hatóanyagot polietilén tasakba mérjük. A port intenzív rázással elegyítjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és azelegyet továbbkeverjük. A keveréket ezután 5,5 mm-es lapos, tompaszögű lyukasztóval ellátott Manesty F3 tablettázógéppel 100 mg-os tablettákká préseljük. A tablettákat más szokásos módon, például nedves granulálással is előállíthatjuk. A hatóanyag laktózhoz viszonyított arányát vagy a préselendő tömeget megváltoztatva, és megfelelő tablettázófejet használva más erősségű tablettákat is készíthetünk. A tablettákat film-bevonattal is elláthatjuk, megfelelő filmképző anyagok - például hidroxi-propil-metil-cellulóz - segítségével, megfelelő módszereket alkalmazva. Injekció intravénás alkalmazásra mg/ml hatóanyag 0,6 nátrium-ldorid (BP). szükségszerint injekdókészítésre alkalmas víz (BP) 1,0 mi re A nátrium-kloriddal beállíthatjuk az oldat tonidtását és a pH-t sav vagy lúg adagolással az optimális stabilitást és/vagy a hatóanyag oldhatóságát biztosító értékre állíthatjuk. A készítményekben pufferhatást biztosító sókat is használhatunk. Az oldatot elkészítés után szűrjük és megfelelő méretű ampullákba töltjük, amelyeket az üveg leforrasztásával lezárunk. Az injekdós készítményt autoklávban való melegítéssel sterilizáljuk, megfelelő sterilizálási időt és hőmérsékletet alkalmazva. Az oldatot szűréssel is sterilizálhatjuk, és aszeptikus körülmények között ampullákba tölthetjük. Az oldatot inert gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában, vagy egyéb megfelelő gázatmoszférában tölthetjük a megfelelő tartályokba. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű indolszármazékok - a képletben Rí jelentése halogénatom, 1—3 szénatomos alkoxicsoport vagy Ré R7NCO(CH2)p-, R*CONH(CHi)n-, H2NS02(CH2 )p- vagy R*S02 NTH(CHa)p- általán« képletű csoport, az utóbbi képletekben R* és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1- 3 szénatomos alkilcsoport, Rg jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0 vagy 1, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R* és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, A jelentése -CO- vagy -S02-, n értéke 2 és közötti egész szám, és m értéke 0. vagy 1 és 4 közötti egész szám — és gyógyászatiig elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására. azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R«, Rs és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak egy sóját egy (IX) általános képletű savval - a képletben Rt, in és A jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak reakdóképes származékával reagáltatjuk, vagy (b) egy (111) általános képletű vegy ületet - a képletben R|. R2, R3, A, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, és Q jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R* és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy távozó atom vagy csoport — dklizálunk, vagy (c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3. m. n és A jelentése a tárgyi körben megadott, és Y jelentése könnyen helyettesíthető atom vagy csoport, előnyösen halogénatom vagy acil-oxi-csoport - egy R4R5NH általános képletű aminnal — a képletben R* és R5 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk, vagy (d) egy (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben Rt, R2, R3. m és A jelentése a tárgyi körben megadott, és W jelentése -(CH2)2N02 vagy -CH2-CN csoport, és B jelentése (CH2)n-csoport — vagy annak sóját redukáljuk, vagy (e) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! jelentése H2NCO-( -(CH2)p- általános képletű csoport, egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R*. R5, A, m, n és p jelentése a tárgyi körben megadott, és R9 jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport - ammonolizálunk, vagy (f) egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő, amino-védőcsoportot — előnyösen ftálimidocsoportot — tartalmazó vegyületből vagy annak sójából a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben i) egy, az R4 és/vagy Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet alkilezünk, és/vagy ii) egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak sóját gyógyászatiig elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése klóratom vagy metoxicsoport, vagy H2NCOCH2-. CH3NHCOCH2-, (CH3)íNCOCH2-, CHjCONH-, CH3CONHCHj-, HjNSOj-, CH3SOjNH- vagy CH3S03NHCHj-csoport, azzal jelle-21 198.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
