198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 előállítása 0,8 g 4. köztitermék és 0,76 g 4-(acetil-amino)-butánsav 100 ml tetralúdrofuránnal és 1 ml trietil•anúnnal készült, jeges fürdőn hűtött oldatához 1,5 ml difenil-foszforil-azidot adunk. 1 óra múlva az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és az elegyet egy éjszakán át továbbkeverjük. 100 ml telített kálium-karbonát-oldat hozzáadása után az oldatot kétszer 50 ml etanollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. A kapott barna olajat kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0.6 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában. A kapott 0.6 g szabad bázist 20 ml 10:1 térfogatarányú forró kloroform-etanol elegyben oldjuk és hozzáadunk 0.17 g borostyánkősavat 20 ml etanolban, majd az elegyet hűtéssel kristályosítjuk. 0.3 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványbarna, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 68-70 °C. 19. példa 4-(Acetil-amir\p)-N-[[2-j3-l2-(dimeti)-amino)-etil]--1 H-indol-5-ilj-etil]-metil-aininó\-fenil-acetainid-oxalát előállítása 696 mg 4-(acetil-a mino)-fenil-ecetsavat nitrogén - atmoszférában 30 ml, 0.56 ml trietil-amint tartalmazó vízmentes dimetil-formanúdban oldunk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, és 0,50 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn 1 órán keresztül keverjük, fehér csapadékot kapunk. Az elegyhez cseppenként 868 mg szabad bázis formájában lévő 14. köztiterméket adunk 20 ml dimetil-formamidban, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 72 órán keresztül' keverjük. Az oldószert vákuumban 'elpárologtatva olajat kapunk, amelyet diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáunk, és gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk. az eluálást a fenti oldószer-rendszerrel végezzük. 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában, világos, gumiszerű anyagként. A fent kapott anyag 892 mg-ját 3 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 182 mg oxálsavat. A kapott oldatot 80 ml die til -éterrel kezeljük és az elegyet 6 órán keresztül keverjük. 1,01 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 100-110 °C (habzik). 20. példa N-[2-[3-(2-Amino-etil)-l H-indol-5-il]-etiíj4-metoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása 500 mg 17. köztitermék, 21 mg dinátrium-hidrogén-foszfát és 156 mg 89 tömeg%-os 4-klór-butanál-nátrium-hidrogén-szulfit addídós komplex 25 ml vízzel és 50 ml etanollal készült elegyét nitrogénatmoszférában 26 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz szilárd kálium-karbonátot adunk, mig két fázisra válik szét. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 20 ml etanollal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vákuumban- bepároljuk. A kapott szilárd maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80.1 térfogatarányú elegyével végezzük. 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában. 172 mg szabad bázis 2 qil etanollal készült oldatához 42,9 mg oxálsav 0,5 ml etanollal készült oldatát adjuk. A kapott gumiszerű anyagot die til-éterrel keverjük, míg finom, szilárd anyagot kapunk, amelyet szűrünk és vákuumban, szobahőmérsékleten 2 órán keresztül szárítunk. 190 mg cím szerinti vegyületet kapraik, lazacvörös, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 43 45 °C (habzik). 21. példa (a) N-[2-\3-[2-(Metil-ainino)-etil]-l H-indol-5-il}etil)-4-metoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása 800 mg 19 köztiterméket 50 ml 33 tömeg%-os etanolos metil-amin-oldatban 1 g 50%-os vizes paszta formájában lévő. 10/í fémet tartalmazó, előredukált szénhordozós palládium-oxid-katalizátor felett, 20 ml abszolút etanolban. 9,8 x )04 Pa hidrogénnyomás mellett szobahőmérsékleten 68 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott halványsárga habot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán. etanol és 0.88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 672 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában. 637 mg fenti szabad bázis 3 \ml etanollal készült oldatához 157 mg oxálsav 1 ml etanollal készült oldatát adjuk. A felülúszó folyadékot dekantáljuk a kapott gumiszerű anyagról, és 50 ml dietií-étert adunk hozzá helyette. A gumi die tű-éterrel 2 órán keresztül keverve megszilárdul. A szilárd anyagot leszűijük és vákuumban, szobahőmérsékleten 26 órán keresztül szárítjuk. 676 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos szilárd anyag formájában, olvadáspontja 157-159 °C. (b) N-[2-j3-[2-(Etil-amino)-etil]-l H-indol-5-ii}-etil]-4-metoxi-fenil-acetamid-oxalát előállítása Az (a) lépésben leírtak szerint eljárva 800 mg 19. köztitermékből és 50 ml 33 tömeg%-os etanolos etil-aminból kiindulva 753 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspontja 88-90 °C (üveg). 22. példa 4-(Acetil-armno)-N-|2-[3-(2-amino-etü)-l H-indol--5-il]-eti^ -fenil-acetamid-hemiszukdnát előállítása 787 mg 20, köztitermék és 1,01 ml hidrazin-hidrát 60 ml abszolút etanollal készült oldatát keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 60 ml etil-acetát és 40 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 50 ml etil-acetáttal extra-. 198.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
