198670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy szertralin intermedier előállítására
cióelegy a következő lépésben, vagyis a 3) lépésbeli Friedél-Crafts alkllezéshez közvetlenül, a lakton intermedier Izolálása nélkül felhasználható. Az I) lépés során kapott 4-(3,4-diklór-feníl)-4-hidroxi-butánsav y-butirolaktonná történő átalakítása megvalósítható úgy is, hogy a liidroxisavat in situ vizes-savas oldószerben mintegy 20 -100 °C hőmérsékleten melegítjük lényegében teljes átalakulásig. A vizes-savas oldószer előnyösen előállítható az 1) lépésben alkalmazott vizes-lúgos közeg megsavanyításával. Ez a közeg tartalmazza az in situ képződött (IV) képletű hidroxisavat is A közeg savanyításához előnyösen alkalmazható sósav vagy kénsav. A 2) lépés során a melegítést előnyösen 55-80 °C hőmérséldeten lényegében teljes laktonizálásig végezzük. A reakció befejeződése után a kapott re akcióé legyet lassan környezeti hőmérsékletre hűtjük, majd szokásos módon granuláljuk. A kívánt 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon a kapott elegyből például vákuumszűréssel vagy hasonló eljárással könnyen izolálható vagy megfelelő oldószerrel, például a következő lépésben is felhasználható mctilén-kloriddal extrahálható. A találmány szerinti eljárás harmadik és utolsó lépésében a 2) lépés során kapott y-lakton vegyületet benzollal reagáltatjuk, amelynek során a reagens feleslege oldószerként is alkalmazható. Oldószer lehet továbbá a reakció körülmények között inert szerves oldószer is. A reakciót Friedel-Crafts típusú katalizátor jelenlétében mintegy 0- 100 °C hőmérsékleten a benzol lényegében teljes alkilezéséig végezzük, amelynek során a kívánt (I) képletű végterméket kapjuk. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazható széndiszulfid, nitrobenzol, különböző rövidszénláncú nitroalkánok, így nitroinetán és nitroetán, valamint halogeénezett benzol, így o-diklór-benzol és bróm-benzol, különböző rövidszénláncú halogénezett szénhidrogének, így metilén-klórid, etilén-diklorid, kloroform, diklór-etilén, s-tetraklór-etán és széntetraklorid mellett. Friedel-Crafts típusú katalizátorként előnyösen alkalmazható az alumínium-klorid. Az eljárás megvalósítása során a (III) képletű y-butirolakton és a benzol reagens, valamint az alumínium-klorid katalizátor mólaránya általában 1,0:1,0-1,0:20,0 és 1,00,5-1,0:10,0, előnyösen 1,0:2,0-l ,0:15,0 (y-butirolakton/benzol), és 1,0:1,0-1,0:2,0 (y-butirolakton/alumínium-klorid). Az optimális arány például 1,0:2,5 -y-butirolakton/benzol és 1,0:1,0 y-butirolakton/alumínium-klorid. Természetes, hogy a benzol alkalmazott mennyisége attól is függ, hogy oldószerként is, vagy valamely ínért szerves oldószer (például metilén-klorid) jelenlétében csak reagensként szolgál. A 3) lépés szerinti Friedel-Crafts alkilezés legelőnyösebb megvalósítása során oldószerként benzolt vagy rövidszénláncú halogénezett szénhidrogént, így metilén-kloridot alkalmazunk, mintegy 10-30 °C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a kapott 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsav a reakcióelegyből a Friedel-Crafts típusú reakcióknál szokásos módon könnyen izolálható. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a reakdóelegyet ásványi savat, így koncentrált sósavat tartalmazó jégre öntjük kevertetés közben, majd a fázisokat szétválasztjuk és a végterméket a szerves fázisból előnyösen bepárlással és a maradék kristályosításával izoláljuk. Ezáltal a találmány szerinti új háromlépéses eljárás, amelynek sorá 4-(3,4-diklór-feniI)-4- -keto-butánsavból kiindulva 4-(3,4-diklór-fenil)4-fenil-butánsavat kapunk, teljessé válik. Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 4{3,4-diklór-fenil)4-keto-butánsav ismert vegyidet, amely ismert eljárással szintetizálható. A kiindulási anyag előállítására előnyösen alkalmazható E.A. Steck és munkatársai által ismertetett eljárás (Journal of the American Chemical Society, 75, 11 17 /1953/). Mint fent említettük, az eljárással előállított 4- -(3,4-diklór-fenll)-4-fenil-bután.‘!av értékes intermedier az antidepresszáns hatású dsz-(lSX4S)-N-metil-4- -(3,4-dikIór-fenil)-1,2,3,4-te tra iiidro-1 -naftaléu-arnin, vagyis szertralin előállításához. Közelebbről, a 4-(3,4- -diklór-fenil)4-fenil-butánsavat először 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenonná alakítjuk, majd racém cisz-N-metiI4-(3,4-diklór-fenil)-l ,2,3,4-tetra- Hdro-l-naftalén-aminon keresztül a kívánt cisz-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil>l ,2,3,4-tetrahidro-l-naftalén-aminná alakítjuk az ismert többlépéses eljárás szerint (4 536 518. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, W.M. Welch és munkatársai: Journal of Medicial Chemistra, 27, 11, 1508 /1984/). A találmány szerinti eljárással a 4-(3,4-dikIór-fenil)4-fenil-butánsav tiszta formában és magas kitermeléssel állítható elő a különleges háromlépéses eljárással, ami a szintézis jelentős könnyítését és a költségek jelentős csökkentését jelenti. 1. példa 193 g (0,781 mól) 4<3,4-dikIór-fenil)4-keto-butánsavat (E.A. Steck és munkatársai: Journal of the American Chemical Society, 75, 1117 /1953/) 772 ml vízben szuszpendáijuk egy reakcióedényben és 70-80 ”C hőmérsékletre melegítjük Ezután lassan, 1,5 óra alatt 70 ml (1,05 mól) 15 n vizes nátrium-hidroxidot adagolunk az elegyhez, miközben a pH értékét 10,7-11,9 között tartjuk. A kapott sötétbarna oldat pH-ja 11,7 (75 °C hőmérsékleten), amikoris 10,35 g (0,272 mól) nátrium-boroliidrid 0,53 ml (0,008 mól) 15 n vizes nátrium-hidroxidot tartalmazó 52,2 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá 1,5 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakclóelegyet 45 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kapott reakcióelegy mintájában ketosav kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki. Az oldat nátriumsó formájában 4-(3,4-diklór-fenil)4- -hidroxi-butánsavat tartalmaz, A fenti lúgos oldat 50 ml-es alikvot részét (5 térfogat%-os koncentráció) különválasztjuk és jeges fürdőn 0 -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. 5 n sósav adagolásával pH=l ,0 értékre állítjuk (közben a reakcióhőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk). Az adagolás befejezése után a kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva 10 g4- -(3,4-dikIór-feniI)4-hidroxi-butánsavat kapunk barnanarancssárga olaj formájában. Ezt az anyagot 40 ml dietil-éterben oldjuk és az oldathoz egyrészletben 9,05 g (0,05 mól) diciklohexil-amin 30 ml dietil-éterbeno felvett oldatát adjuk. A kapott kristályos zagyot 10 °C hőmérsékletre hűtjük és egy órán keresztül kevertetjük. A kapott kristályos diciklohexil-amin sót vákuumszűréssel elválasztjuk, dietil-éterben mossuk és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. így 9,6 g tiszta 4-(3,4-diklór-fenil)4-hidroxi-butánsavat kapunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
