198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vizes foszfoisavoldattal megsavanyítjuk, majd a terméket izopropii-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és 50 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk és izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, nyersterméket kapva. 10 ml metanolt —10 °C-ra hűtünk, és 1,08 ml (15 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, 10 perc alatt. 10 perc múlva a fenti nyerstermék 10 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük az oldathoz, keverés közben. 20 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz izopropil-étert és vizet adva extraháljuk a terméket. Az izopropil-éteres fázist vizes nátrium-klőrid-oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és be pároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az el uálást izopropil-éter és hexán elegy ével végezzük. 1,00 g 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-fe»il-heptánsav-metil-észtert kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 10. referendapélda 1,51 g (5,0 mmól) l-benzil-2,3,4,5-tetrametoxi-6- -metil-benzol és 0,83 ml (5 x 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetrametil-etiléndiamin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, -5 °C-on, 5 perc alatt 3,1 ml (5,0 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet —5-0 °C-on 25 percen át keverjük. A kevert oldathoz ezután 5 perc alatt 0,96 g (5,0 mmól) 4-klór-butanol-tetrahidropiranil-éter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd az elegyet jeges hűtés mellett 15 percen át tovább keverjük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 48 mg (5 x 1/20 mmól) p-toluolszulfonsavat és az elegyet 70 °C-on 15 percen át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a lehűlt oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldószert le desztilláljuk. A maradékhoz izopropil-étert és vizet adva extraháljuk a terméket. Az izopropil-éteres fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot sálikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropii-éterrel végezzük. 1,29 g (69%) 5-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-5-fenil-pentán-l-olt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 11. referenciapélda 3,28 g (10,0 mmól)4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimeti]-fenil)-4-fenil-bután-l-ol és 2,10 ml (10 x 1,5 mmól) trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához -5 °C-on 30 perc alatt 1,37 g (10 x 1,2 mmól) metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet jeges hűtés mellett 20 percen át tovább keverjük. A reakcióelegyhez hideg vizet adva a reakciót leállítjuk, a di klór-metános fázist elválasztjuk, hideg, híg sósavoldattal, majd vizes nátrium klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 4,5 g (10 x 3 mmól) nátrium-jodidot adunk és 50 °C-on 2 órán át keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz izopropil-étert és vizet adva t'xtraháljuk a terméket. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium klorid-oldattal mossuk és bcpároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopropil-cter elegyével végezzük. 4,07 g (93%) 1 -jód-4-(2,5 dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-4 fenil-butánt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait is magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táb'ázatban ismertetjük. 12. referendapélda 4,19 g (5.00 mmól) 1 -jód4-(2,5-dimetoxi-3,4,6- trimetil-fenil)4-fenil-bután 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,74 g (5 x 3 mmól) nátrium-cianidot adunk, és az elegyet 50 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, és izopropilétert és vizet adunk hoz.zá, majd keverjük Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán elegyével végezzük. 1,65 g (98%) 5-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-5 -fenil-valeronitrilt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 13. referendapélda 1,01 g (3,0 mmól) 5-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-5-fenil-valeronitrilt 10 ml etanolban oldunk és az oldathoz 10 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 90 °C-on egy éjszakán át (15 óra) kever jük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagy juk, és a lehűlt oldatból az etanolt csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz izo propil-étert adunk. Az elegyet 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyitjuk, majd extraháljuk. A szer vés fázist vizes nátrium-kloria-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a terméket kristályosítjuk. 1,06 g (99%) 5- -(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetíl -fenil)-5 -fenil-Valérián savat kapunk, olvadáspontja 142-143 °C. A termék fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 31
