198627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás granulocita telepstimuláló faktort tartalmazó stabil gyógyászati készítmény előállítására
5 HU 198627 B 6 monokaprilát, glicerin monomirisztát, és glicerin monosztearát), poliglicerin alifás karbonsav észterei (pl. dekagliceril-raonosztearát, dekagliceril-disztearét és dekagliceril-monolinoleát), polioxietilén-szorbitán alifás karbonsav-észterei (pl. polioxietilén-szorbitán-monolaurát, polioxietilén-szorbitán-monooleát, polioxietilén-szorbitán-monosztearát, polietilén-szorbitón-monopalmitát, polioxietilén-szorbitán-tiroleát, és polioxietilén-szorbitán trisztearát), polioxietilén-szorbit alifás karbonsav észterei (pl. polioxietilén szorbittetrasztearát és polioxietilén-szorbit-tetraoleát), polietilén-glicerin alifás karbonsav észterei (pl, polioxietilén-gliceril-monosztearát), polietilénglikol alifás karbonsav észterei (pl polietilénglikol-disztearát), polioxietilén-alkil-éterek (pl. polioxietilén-lauril-éter), polioxi-etilén-polioxipropilén-alkil-éterek (pl. polioxietilén-polioxipropilén-glikol-éter, polioxietilén-polioxipropilén-propil-éter, és polioxietilén- polioxipropilén-cetil-éter), polioxietilezett keményített hódzsir (pl. polioxietilezett, hidrogénezett hódzsir), és természetes felületaktív anyagok, mint pl. lecitin. Ezeket a felületaktív anyagokat természetesen lehet alkalmazni önmagukban vagy keverékben. A fentebb felsorolt felületaktív anyagokat előnyösen 1-10 000 tőmegrész/G-CSF tömegrész mennyiségben alkalmazzuk. Az alkalmazható szacharidok a stabil G-CSF-et tartalmazó gyógyászati készítmények előállításában lehetnek monoszacharidok, oligoszacharidok és poliszacharidok, valamint ezek foszfátészterei és nukleotid-származékai, amennyiban ezek gyógyászatilag elfogadhatók. Tipikus példákat sorolunk fel az alábbiakban: háromértékű és magasabb cukoralkoholok, mint pl. glicerin, eritrit, arabit, xilit, szorbit és mannit; savas cukrok, mint pl. glükuronsav, iduronsav, neuraminsav, galakturonsav, glukonsav, mannuronsav, ketoglikolsav, ketogalaktonsav és ketogulonsav; hiarulonsav és sói; kondroitin-szulfát és származékai, kitozán és származékai, dextrin, 5000-15 000 átlagos molekulatömegű dextrán, és alginsav és sói. Mindezeket a szacharidokat önmagukban vagy keverékben lehet alkalmazni. A fentebb felsorolt szacharidokat előnyösen 1-10 000 tömegrész/1 tömegrész G-CSF mennyiségben alkalmazzuk. A felhasználható fehérjékre tipikus példák a jelen találmány szerinti stabil, G-CSF-et tartalmazó gyógyászati készítmények készítésénél az alábbiak: humán szérum albumin, humán szérum globulin, zselatin, savval kezelt zselatin (átlagos móltömeg: 7000- -100 000), alkálival kezelt zselatin (átlagos móltómeg: 7000-100 000), és kollagén. Szükségtelen hangsúlyozni, hogy ezek a fehérjék is alkalmazhatók anyagokban is, keverékben is. A fentebb felsorolt fehérjéket előnyösen 1-20 000 tömegrész/1 tömegrész G-CSF menynyiségben alkalmazzuk. A felhasználható nagy molekulatömegű anyagokra tipikus példák a jelen találmány szerinti stabil, G-CSF-et tartalmazó gyógyászati készítmények készítésénél az alábbiak: természetes polimerek, mint pl. hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz; nátrium-karboximetil-cellulóz, és hidroxi-etil-cellulózj és szintetikus polimerek, mint pl. polietilénglikol (molekulatömeg: 300-600), polivinilalkohol (molekulatömeg: 20 000-100 000), és polivinilpirrolidon (molekulatömeg: 20 000--100 000). Szükségtelen hangsúlyozni, hogy ezek a nagy molekulatömegű anyagok alkalmazhatók egyedül is, de kombinációkban is. A fentebb felsorolt nagy molekulatömegű anyagokat kívánatosán 1-20 000 tömegrész/1 tömegrész G-CSF mennyiségben alkalmazzuk. A fentebb leírt felületaktív anyagokon, szacharidokon, fehérjéken vagy nagy molekulatömegű anyagokon kívül legalább egy további anyagot alkalmazhatunk a jelen találmány szerinti, G-CSF-et tartalmazó gyógyászati készítmények előállításánál: aminosavak, kéntartalmú redukálószerek, és antioxidánsok. Az aminosavak lehetnek például glicin, treonin, triptofán, lizin, hidroxi-lizin, hisztidin, arginin, cisztein, cisztin és metionin. A kéntartalmú redukálószerek lehetnek például N-acetil-cisztein, N-acetil-homocisztein, tioktánsav, tiodiglikol, tio-etanolamin, tioglicerin, tioszorbit, tioglikolsav és sói, nátrium-tioszulfát, nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-piroszulfit, nátrium-szulfit, tio-tejsav, ditiotreit, glutation, és valamilyen enyhe, kéntartalmú redukálószer, amely merkapto-csoporttal rendelkezik, mint pl. valamely 1-7 szénatomos tioalkánsav. Az antioxidánsok lehetnek például eritorbinsav, dibutil-hidroxi-toluol, butil-hidroxi-anizol, dl-oC-tokoferol, tokoferol acetát, L-aszkorbinsav és sói, L-aszkorbinsav palmitát, L-aszkorbinsav sztearát, triamil-gallát, propil-gallét, és kelátképző szerek, mint pl. dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát (EDTA), nátrium-pirofoszfát és nátrium-metafoszfát. A fentebb felsorolt aminosavakat, kéntartalmú redukálószereket és antioxidánsokat vagy keverékeiket 1-10 000 tömegrész/1 tömegrész G-CSF mennyiségben alkalmazzuk. A jelen találmány szerinti stabil, G-CSF-et tartalmazó készítmény megfelelő dózis-formára történő kiszerelésének céljából az alábbi szerekből egyet vagy többet lehet alkalmazni: higítószerek, szolubilizáló segédanyagok, izotóniás szerek, kötőanyagok, pH-módosító szerek, nyugtató szerek és pufférek. A jelen találmány szerinti stabilizált, G-CSF-et tartalmazó gyógyászati készítményeket vagy orális vagy parenterális adagolásnak megfelelően (pl. különböző utakon alkalmazott injekciók útján) lehet kiszerelni, és az adagolási formák széles választékát lehet alkalmazni a beadás adott módjától függően. Tipikus adagolási formák az alábbiak: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
