198612. lajstromszámú szabadalom • Izomerizáció
1 HU 198612 A 2 A találmány piretroidok meghatározott sztereoizomerjeinek keverékéből álló vagy azokat tartalmazó artropodicid készítményekre, valamint a hatóanyagok előállítási eljárására vonatkozik. A leírásban a képletekben cC-val jelölt királis szénatomhoz képest a szubsztituensek térállását S illetve R jelöléssel jellemeztük. A .cisz" illetve .transz' jelöléssel a ciklopropángyűrű 3. szénatomján lévő szubsztituensek elhelyezkedését jelöljük az 1. szénatom szubsztituensének térállásához képest. Az 1. szénatom szubsztituensének abszolút téróllósát - ÍR illetve IS - előtagként adjuk meg. A különféle enantioinerek illetve enantiomer-párok jelölésére a leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk adott esetben: la ÍReiszS és lSciszR elegye (alfametrin, Fastac) Ib IRtranszS és lSti’anszR elegye (Transmix) Ic ÍReiszR és lSciszS elegye Id IRtranszR és IStranszS elegye If ÍReiszS lg IRtranszS Ih lSciszR Ii IStranszR la + Ib aszimmetrin (Chinmix) A találmány tárgya részletesebben: Több hatóanyagú artropodicid készítmény, amely hatóanyagként 0,001-95 t% mennyiségben (I) képletű piretroidot tartalmaz mégpedig az elvileg lehetséges 8 izomer közül legalább 95%-ban az ÍReiszS és lSciszR (la), valamint IRtranszS és IStranszR (Ib) enantiomer párokból álló Ia:Ib = (55:45) - - (25:75) tömegarányok közötti elegyet, adott esetben aktivátor és a 100 t%-hoz szükséges mennyiségben formálási segédanyag, így antioxidáns, stabilizátor,' nedvesítő-, emulgeáló-, diszpergálószer, habzásgátló, higitó, hordozó és/vagy töltőanyag mellett. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az la + Ib izomerelegy előnyös biológiai tulajdonságokkal rendelkezik. E tulajdonságok meglepőek annak ellenére, hogy az (I) képletű piretroidok területén már kiterjedt vizsgálatok folytak. Ismert, hogy az (I) képletű piretroid (amely cipermetrin szabad néven vélt ismertté) inszekticidként alkamazható (170.866 sz. magyar szabadalom). Előállítására először m-fenoxi-benzaldehid-ciénhidrint reagáltatték bázis jelenlétében ciklopropánkarbonsav-kloriddal [Pestic. Sei. (1975) 6 537-.]. A kapott termék 8 sztereoizomer, azaz 4 enantiomer-pár elegye, amely 60:40 transz:cisz: arányú ciklopropánkarbonsav-klorid alkalmazása esetében 18-19 tX-ban az la, 21-22 tX-ban az Ic, 26-27 tX-ban az Ib és 33-34 tX-ban az Id enantiomer pórt tartalmazza. A szakirodalomból ismert, hogy az egyes cipermetrin sztereo-izomerek biológiai hatása különböző. A publikációk szerint a cisz-ciklopropón/karbonsavakat tartalmazó molekulák hatékonysága nagyobb a megfelelő transz izomerekénél (Pest. Sei. 1976. 7, 273 oldal). A különféle piretroidok összehasonlító biológiai vizsgálata során (Pest. Sei. 1978. 9 112-116) cisz és transz sztereoizomerpérokat együttesen is értékeltek, köztük cipermetrin-sztereoizomer párokat is. Az összehasonlító vizsgálatokat Musca domestica L. és Phaedon cochleariae Fab. törzseken végezték. A klór-származékokra a transz-izomerek közül az IRtranszS (lg) és IRtranszR izomerekről közölnek adatokat. Ezek azt igazolják, hogy - mig az IRtranszS izomer aktivitása erős - az IRtranszR izomer aktivitása lényegesen kisebb [a közölt teszten bioreszmetrin aktivitásához (100) viszonyítva a Musca domesLica esetében 1400 illetve 81, a Phaedon cochleariae esetében 2200 illetve 110]. Azt is közölték, hogy a két vizsgálL izomer keveréke nem a számított értéket adta, hanem annál kisebbet; az izomerek között tehát nem a várt additív kölcsönhatás, hanem antagonizmus lépett fel, amelynek faktora a házilégy esetében 1,42, a mustárbogár esetében 1,46 értékű. A fenti vizsgálatok és közlemények eredményeképpen a transz izomerek és azok keverékei a biológiai érdeklődés peremére kerültek és a további fejlesztés az aktív cisz-származékok vagy ezek keverékei irányában történt, ami az alfametrin néven ismertté vált ÍReiszS és lSciszR (la) izomer-elegy kifejlesztéséhez vezetett a klórszármazékok illetve az egyetlen ÍReiszS (If) izomert tartalmazó dekametrinhez a brómszármazékok közül. Ezért több eljárás ismert cipermetrin izomer elegyekből a cisz-izomerekben dúsabb elegyek előállítására. Más izomereket tartalmazó oldatokból kristályosítással tartják lehetségesnek cisz-izomerekben dúsabb elegyek előállítását. (Chein. Absl.r. 951981-ben referált 57755/81 sz. japán szabadalmi közzététel). Az ÍReiszS és lSciszR izomereket gyakorlatilag tisztán tartalmazó 1:1 keverék előállítását oldószeres elválasztással írták le a többi cisz izomert is tartalmazó elegyből (2.064.528 sz. brit szabadalmi leírás). A kapott la izomer elegyet igen aktívnak tartják. Meghatározott (kb. 50) százaléknál magasabb .cisz-arány' elérésére a cisz-ciklopropán/karbonsav intermedier előállításéra speciális ún. .high cÍ6'-szintéziseket dolgoztak ki, amelyek meglehetősen drágák. (Angew. Chem. I. e. 1981. 20 703 old.) Találmányunk alapját képezi egyrészt az a felismerés, hogy a (I) képletű vegyületek transz-izomerjei közül a leghatásosabb lg izomer a többi lehetséges 7 izomer közül a csekély hatásúak közé sorolt Ii izomerrel együtt alkalmazva a korábban publikált izomer-párokra jellemző antagonista kölcsönhatást nem eredményezi, sőt az additív hatáson túlmenő szinergetikus aktivitással rendelkezik a tiszta transz-izomerek aktivitásához 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
