198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

R!

R2

3’ 4’

•1

0<^5/CH5

1

*1

c-c

k

c-c

1«

I«

CsC

r

II

c-e

H

M

c-c

(i CH,

c-c

• 1

»»

c-c

0

c-c

"

ti

C-C

Q

é

P«

C-C

Y

**

„

C-C

1»

II

c-c

íi -i

1 3

9

Pl

c-c

f*

,5. Me.-J

Pf

c-c

ff

C»

1

KJ

1*

C-C

M

IP

C-C

I*

1«

c-c

P»

II

c-c

9

I»

c=c

1. példa

(17 R)4',5'-dihidio-1 l-béta-/4-(dimetil-amino)fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7 ,2 ’-(3H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa, 17-béta-dihidroxi-l 1 -béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-3,3-/(l,2-etán-diil)bisoxi/-19-nor-17-alfa-pregn-9-an-21 karbonsavja (gamma-lakton)

60 ml tetrahidrofuránt elkeverünk 60 ml 1 6 mólos hexános 15%-os butil-lítíum-oldattal —70 C hőmérsékleten, majd —60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,2 ml N,N,N',N’-tetrametil-foszforamidátot 30 ml tetrahidrofuránban oldva, majd a kapott keveréket -10 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük és ekkor hozzáadunk 9,95 ml ll-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-5-aIfa-hidroxi-ösztr-9-en-3,l 7-dion-3,3- -(1,2-etán-diil)-ciklusos acetált 20 ml tetrahidrofuránban oldva, majd további 20 ml tetrahidrofurán adagolása után a kapott reakciókeveréket 20 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután vizes ammónium-kloridba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk csökkentett nyomáson való desztilládóval. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografaljuk (ciklohexán/etil-acetát 3/7), majd a kapott

3.9 g nyers terméket metilén-kloridban oldjuk, szűrjük, a szűrlethez izopropil-étert adagolunk, a metilén-kloridot le desztilláljuk, a visszamaradó anyagot mossuk, amely a kívánt termék, mennyisége 3,45 g. op.. 198 "C.

ÍR* spektrum (kloroform)

OH 1 Kombinált 3510 cm’ . gamma lakton 1760 cm’1 ketal, aromás kötés 1610, 1560, 1516, 823 cm"1.

Analízis a C3iH4|05N (507,67) képletű vegyületre:

számított: C: 73,34, H: 8,14, N: 2,76%,

mért: C:73,l, H:8,3, N:2,8%.

B lépés: 5-alfa, 17-béta-dihidroxi-l 1-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-17-alfa-(3-hidroxi-p^opil)-ösztr-9- -en-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

1,014 g fentiek szerint kapott terméket 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd állandó keverés közben nitrogén atmoszférában hozzáadunk részletekben 500 mg lítium-alumínium-hidridet, miközben a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik és a keverést 1 óra 30 percen át 20 °C hőmérsékleten végezzük. Eközben etil-acetátot, majd ammónium-klorid telített vizes oldatát adagoljuk hozzá, a felülúszó szerves fázist dekantáljuk, a maradékot keverés közben tetrahidrofurán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük.olly módon 993 mg nyers terméket kapunk, op.: 210 °C.

Az analitikailag tiszta terméket szilikagélen való kromatografálással (etil-acetát/etanol 95/5), majd etanolból való kristályosítással nyeljük, op.: 234 °C. ÍR spektrum (kloroform)

OH 3620 cm" és OH kombinált.

Aromás kötés: 1613,1560, 1517 cm"1, ketál jelenléte.

Analízis a C31H45O5N (511,7) képletű vegyületre:

számított: C: 72,76, H. 8,86, N: 2,73%, mért: C: 72,6, H:9,0, N:2,7%.

198.509

5

10

15

20

25

3C

35

4C

45

5C

55

60

5