198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 33. példa Etil (17 R)4-/3-oxo-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’(5H)-furán)-l l-béta-il/-benzoát és (17 R)4-/3--oxo-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2’(5H)-furán)-l 1 -béta-il/-N-(2-hidroxi-l ,1 -dimetil-etil)-benzamid Szobahőmérsékleten és inert gáz atmoszférában 2,06 g 32. példa szerinti terméket 5Q nil etanolban és 8 ml 0,7 mólos etanolos nátrium-etilát oldatban 2 órán át keverünk, majd a szuszpenziót jéglűdeg vizes sósavoldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/ /etil-acetát 7/3, majd etil-acetát és etil-acetát/trietil-amin 9/1 és 6/4). A fentiek szerint a következő vegyületeket nyertük: 1,375 g kívánt termék (A termék), etil-benzoát formában, amelyet éterből, majd etanolból való átkristályosítással tisztítunk, op.: 140 °C, majd 182 °C és 0.385 g kívánt N-2-hidroxi-(l ,1-dimetil-etil)-benzamid (B termék), amelyet éterből, majd izopropanolból átkristályosítunk, op.: 147 157 °C. ÍR spektrum (A termékre) (CHCl3): konjugált észter 1,711, dienon 1,658, C=C aromás 1.608, 1,507, 1,503 cm'1. ÍR spektrum (B termékre) (CHG3): szekunder amid, NH 3,430, amid 11 1.526, amid + OO dienon 1,655, OC dienon 1,607, aromás 1,566-1,498, OH kb. 3,618 cm'1. 34. példa (17R)4-/spiro(3-oxo-ösztra4,9-dién-17,2- -(5H)-furán)-l 1 -béta-il/-benzoesav 0,3 g 33. példa szerinti A terméket 3 ml etanolban szuszpendálunk, 20 percen át nitrogénnel átöblítjük, majd hozzáadunk 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot. A kapott szuszpenziót 1,5 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, hígított sósavba öntjük etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. By módon 0,250 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (etil-acetát), op. kb. 170 °C. 35. példa (17 R) 13-béta-etil-l l-béta-(/4-(metil--tio)--fenil/-spiro-(gona4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-13-béta-etil-gona-9- (1 l)-én-3,17-3,17-dion (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja 21,3 g hexafluor-szeszkvihidrátot elkeverünk 213 ml metilén-kloridban oldott 21,36 g 13-béta-etil-gona-5(10),9(ll)-én-17-on (1,2-etén-diU) ciklusos acetállal, a kapott keveréket 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 42,7 mlhidrogén-peroxidot és 2 óra 15 percen át inert atmoszférában keverjük. Ezután nátrium-tio-szulfátot adagolunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk Ily módon 26,41 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHC13): C=0 1,730, 16-CH3 1,406, C=C 1,40 cm'1. B lépés: 5,10-epoxi-l 3-béta-etil-l 7-béta-hidroxi 17- -alfa-/3-(1 -tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)/-l -propinil-gona-9(l 1 )-én-3-on (Z) 3,3-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetálja Az 5. példa E lépésénél leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 19,9 g fenti lépés szerint nyert termék és 14,6 ml HC=C-CH2 OTHP. A reakcióidő 15 óra szobahőmérsékleten. A kapott termék mennyisége 33,533 g, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/etil-acetát 9/1), a tisztított termék mennyisége 15,498 g. IR spektrum (CHC13): OH- 3,599, -OC- 1,540 cm'1 . C lépés: 5-alfa-l0-alfa-epoxi-l3-béta-etil-l7-béta-hidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-gona-9(l 1 )-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja 15.45 g B lépés szerinti terméket 320 ml etil-acetát és 3.2 ml piridin jelenlétében 4 órán át 1,2 bar nyomáson hidrogénezünk 154 mg bárium-szulfát hordozós 10"-os palládiumkatalizátor alkalmazásával. Ezután a katalizátort leszűrjük, etil-acetáttal átmossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. 14,705 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/etil-acetát 9/1). A tisztított termék mennyisége 9,819 g. ÍR spektrum (CHC13): OH 3,600 * komb., 3,420, -OC- 1,640 cm'1. D lépés: 5-alfa-l7-béta-dihidroxi-l3-béta-etil-l 1 - -béta-/4-(meti!-tio)-fcnil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2- -piranil-oxi)-l-propenil/-gona-9(l l>én-3-on (Z) (1,2- -etán-diil) ciklusos acetálja A 3. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,5 g előző lépés szerinti termék, 178 mg réz-klorid és 16,3 ml para-bróm-tio-anizol magnézium-vegyület, koncentrációja 1,1 mól/liter. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 7/3) 3,46 g kívánt terméket nyerünk. IR spektrum (CHC13): OH, kb. 3,600 (f)r komb. 3,500, aromás 1,592 (f). 1,556, 1,492 cm’’. E lépés: (Z) béta-etil-17-béta-hidroxi-l7-alfa-(3- -hidroxi-1 -propenil)-l 1 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/-gona-4,9-dién-3-on Inert gáz atmoszférában 68 ml etanolban 3,4 g előző lépés szerinti vegyületet szuszpendálunk, hozzáadunk 17 ml 2 n sósavat és a kapott keveréket 1 óra 30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután jégre öntjük, hozzáadunk 5 ml koncentrált ammóniát, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, fly módon 2,961 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 5/5), majd izopropil-éterből átkristályosítunk. A termék mennyisége 1,816 g, op.: 186 °C. ÍR spektrum (CHQ3): OH 3,616, 0=0 konjugált 1,652, -C=C- aromás 1,597,1,555,1,492 cm'1. F lépés: (17 R) 13-béta-etil-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil /-s piro -(gona4,9 -dién-17,2 '-{5 H)-furán )-3 -on A 3. példa E lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,5 g előző lépés szerinti termék, 30 ml piridin, 3 g tozil-klorid és 180 ml 2 n sósav. A kapott termék mennyisége 1,918 g, amelyet szilikagélen való kro-198.509 5 10 16 20 26 30 36 40 46 50 56 6C 19
