198508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-(ciklopropiloxi)-androst-5-én-3béta-ol és származékaik előállítására
1 2 198 508 1. példa 4 g 3/3-(terc-Butil-dimetil-szilíl-oxi-androszt-5-en- 5 -17/3-olt 50 ml vinil-éterben oldunk, és 0,25 g higany(ll)-acetátot adunk hozzá, A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a reakciót trietil-aminnal befagyasztjuk, és a keveréket híg, vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük. Ezután a reakdóelegyet 3 x 100 ml die til -éterrel extraháljuk, az ' ^ összeöntött szerves extraktumpkat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk’, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszer- -| g rel tisztítjuk, így megkapjuk a 3/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 7/3-etenil-oxi-androszt-5-ent. 2. példa 0,3 g cinkport 3 ml dietil-éterben szuszpendálunk, 20 és 50 mg réz(l)-kloridot adunk hozzá. Az így kapott keveréket 30 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 1,06 g dijód-metánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 0,3 g 3/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-17/3-/etenil-oxi/-androszt-5-ent adunk hozzá. A 25 keveréket 16 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, és leszűrjük. Az így elválasztott szilárd anyagot 3x50 ml etil-acetáttal mossuk, a szűrletet és a mosóoldatokat összeöntve telített, vizes ammónium-klorid-oldattal átmossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. ^ Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így szilárd maradékként nyers 3/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-17/3-(ciklopropil-oxi)-cikloprop-[5,6]androsztánt is tartalmaz. A fenti módon előállított nyersterméket 15 ml 35 tetrahidrofuránnal elkeverjük, és 0,6 mmól tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá. A reakdóelegyet 24 órán át keverjük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott keveréket 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az öszszeöntött szerves extraktumokat magnézium-szulfá- 40 ton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a szilárd maradékot fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a (1) képletű 17/3-(ciklopropil-oxi)-androszt-5-en-3/3-olt. Tömegspektroszkópiás eredmények (m/z): 371 (M*41)+, 359 (M*29)*, 331 45 (M+H)\ 313 (MH-HjO)+, 273 (MH-58)+, 255 (MH-58H20)+. 3. példa 50 10 g 3(3-(2-tetrahidropiraniloxi)-androszt-5-en 17/3- -ol és 2 g higany-acetát 150 ml etilvinil-éterrel készített oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakdóelegyhez további 1 g higany-acetátot adunk, a forralást egy éjszakán át folytatjuk, majd újabb 1 g higany-acetátot adunk hozzá és a for- 55 ralást még 2 órán át folytatjuk. A reakdóelegyből körülbelül 80% etilvinil-étert kidesztillálunk, hozzáadunk 14 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és 10 perc múlva 3 n vizes nátrium-hidroxidban lévő 14 ml 0,5M nátrium-bórhidridet. Ezt az elegyet egy éjszakán át óvatosan keverjük, majd a folyékony fázist a higanyról dekantáljuk és felhígítjuk 200 ml éterrel. A vizes fázist elkülönítjük és kiöntjük. A szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot pentánban felvesszük, szűrjük és kis térfogatra bekoncentráljuk. Ezt egy éjszakán át 5 °C hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyag egyesítése után 8 g (75%-os kitermelés) 3/3-(2-tetrahidropiraníloxi)-l 7/3-etén-il-oxi-androszt-5-ént kapunk. Opz 103—106 °C. 4. példa 8.4 g dijód-metánnal 50 ml dietil-éterrel készített oldatát 1 óra alatt egy elegyhez adjuk, amely 150 ml dietiléterben lévő 8 g 3/3-(2-tetrahidropiraniloxi)-17/3-etenil-oxi-androszt-5-én és 30 ml 1M dietil-cink. A reakdót visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, ezután hűtjük és óvatosan 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk és kétszer 25-25 ml telített ammónium-klorid-oldattal és kétszer 25- 25 ml só-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot kis mennyiségű pentánból hűtéssel átkristályosítjuk, ily módon 2,5 g (90%-os kitermelés) 3/3-(2-tetrahidropiraniloxi)-17/3- -dklopropiloxi-androszt-5-ént kapunk. 7 g 3/3(2-tetrahidropiraniloxi)-17/3-(ciklopropiloxi)-androszt-5-énnek meleg etanollal készített oldatát 7 ml 5%-os sósavval kezeljük. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Az így előállított oldatot vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 500 írd metilén-kloriddal, 500 ml 10%-os metüén-kloridos éterrel, ezután 1 1 15%-os metilénkloridos éterrel eluáljuk úgy. hogy 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4, 5 és 6 frakciók tartalmazzák a kívánt terméket. Ezeket egyesítjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metanolból átkristályosítjuk és ily módon 3,6 g (54%-os kitermelés) 17/3-(ciklopropiloxi)-androszt-5-én-3/3-olt kapunk. Op.: 115-117 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (1) képletű 17/3-(ciklopropiloxi)-androszt -5-en-3/J-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű vinil-étert - ahol A jelentése valamely védőcsoport — Simmons-Smith reagenssel reagáltatunk, majd a 3-as helyen lévő védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3/3-(terc-butil-dimetil-«zilil-oxi-17/3-etenil-oxi)-androszt-5-ent dijód-metánnal, valamint réz-cink elempárral reagáltatunk, majd az így kapott vegyületből a szilil védőcsoportot tetrabutil-ammónium-fluoriddal eltávolítjuk. 1 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 3
