198505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású antraciklin-glikozidok előállítására
1 2 198.505 15. példa 3'-Dezamino-3'-(amino-rnetil)4’-epi- 5-daunorubidn (1-C) A cím szerinti vegyületet daunomidnonból és 2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-metil)4-(trifluor-acetil)-L-arabino-hexopiranozil-kloridból (111— —B) állítjuk elő a 12. példában leírt módon. A3’- 10-dezamino-3’-(trifluor-acetamido-metil)-3’,4’-epi-daunorubicin PMR-spektruma a következő abszorpciókat mutatja: 1,42 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3-5), 1,5-1,9 (m, 3H, CHj-2’, H-3’), 2,0 2,4 (m, 2H, CH2-8), 2,42 (s, 3H, 1K COCHj), 2,64 (d, J=5,3Hz, IH, OH4), 2,94 (d, J= =18,9Hz, 1H, H-IOax), 3,05 (m, 1H, H4), 3,23 (dd, J=l,5, 18,9Hz, 1H, H-lOe), 3,6 3,8 (m, 2H, CH2- -NH), 3,87 (qd, J=6.0,92Hz, 1H, H-5’), 4,08 (s, 3H, OCH4), 4,59 (s, 1H, OH-9), 5,30 (dd, J=l,9, 3,7Hz, 1H H-7), 545 (dd, J=<1, 3,5 Hz, 1H, H l ), 7,25 20 (m, 1H, NH-COCFj), 7,39 (d, J=8,lHz. 1H, H-3), 7,78 (dd, J=8,l, 8,1Hz, 1H, H-2). 8,03 (d, J=8,lHz, 1H, H-l), 13,28 (s, 1H, OH-11), 14,00 (s, 1H, OH-6). A 3’-dezamino-3’-(amino-metil)4'-epi-daunorubi- 25 cin (1-C) hidrokloridját vörös kristályok formájában kapjuk, amelyek 164-165 °C-on bomlás közben olvadnak. 16. példa __ P 30 3’-Dezamino-3'-(amino-nieti])4’-epi-doxorubicin (1-D) A 15. példa szerint előállított 1—C vegyületet a 13. példában leírt módon alakítjuk a megfelelő 14- -hidroxi-származékká. -A 3’-dezamino-3’-(amino-metil)4’-epi-doxorubicin (1-D) hidrokloridját vörös kristályok formájában kapjuk, amelyek 170- 172 °C-on bomlás közben olvadnak. Az (1B) általános képletű vegyületet daunorubidnnel (DNR) párhuzamosan in vitro vizsgáltuk HeLa és P388 sejtekkel szemben (1. táblázat). Az (IB) általános képletű vegyidet in vivo hatása szétszórt Gross leukémia esetében a 2. táblázatban látható. Itt az intravénásán adagolt (1B) általános képletű vegyidet a DNR-nél kevésbé volt hatásos, azonban az új vegyidet a maximális tolerált dózisban (32,11 mg/kg) hatásosabb volt, mint a DNR (MxTD= = 15 mg/kg). 1. táblázat Az (IB) és a daunorubidn dtotoxikus hatásának összehasonlító vizsgálata Vegyület IDjo (ng/ml) HeLa P388~ DNR 10,5 8,4 (IB) 6,4 10 * a telepképződés gátlásának vizsgálata 24 órával a hatóanyag alkalmazása után *+ a dtotoxidtást 48 órával a hatóanyag alkalmazása után értékeltük setjszámlálásos módszerrel. 2.táblázat Gross leukémia elleni hatásA) Vegyület Dózis (mg/kg) T/C (%)A) B) C) D) ■ A toxidtás miatti bekövetkező halál DNR 10 150 0/10 15 183 0/10 22,2 217 2/10 (IB) 19 167 0/10 24,7 183 0/10 32,11 200 1/10 A) a kísérleteket C3H egereken végeztük, amelyeknek 2x10® leukémia sejtet adtunk intravénásán B) a kezelés intravénásán történt 1 nappal a tumor inokulálása után C) a kezelt egerek átlagos túlélési ideje/a kontroll egerek túlélési ideje x x 100 D) a boncolás során találtak alapján értékelve. 6
