198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 sárga olajos maradékot két alkalommal 10-10 ml hexánnal, majd három alkalommal 10—10 ml éterrel eldörzsöljük, így 680 mg dm szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. D) (2S/Z/)-(3-Amino-2-metil4-oxo-l -azetidinil)-foszfonsav-2-[2-([(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etil-észter-tri fluor-aoetát-só 660 mg (1,25 mmól) (2S/Z/)-[l-[[2-[2-[(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridiniI).karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi)-hidroxi-foszfonil)-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-mononátrium-só 15 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 1 ml anizolt adunk és jég-alkohol fürdőben argon alatt —10 °C-ra hűtjük. 4 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és két órán át keverjük, 15 perdg —10 °C-on, a fennmaradó időben pedig 0 °C-on. A reakeióelegyet 10 ml száraz toluollal hígítjuk és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A sárga olajos maradékot két alkalommal 10-10 ml hexánnal, majd három alkalommal 10-10 ml éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így (2S/Z/)-(3-amino-2-metil4-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-2-[2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karboniI]-hidrazino]-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-sót kapunk. Ezt az anyagot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel. E) [2S-[2a,3/3(Z)j]-2-[[[l (2-Amino4-tiazolil>2- -[[l-[[2-[2-[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxoetilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-n átrium-só 527 mg (1,3 mmól) (Z)-2-amino-a:[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dirnetil-2-oxo-etoxi]-imino)4-tiazolil-ecetsav és egy ekvivalens, azaz 176 mg (1,3 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 3 ml száraz dimetilformamidban argon atmoszférában oldunk. 268 mg (1,3 mmól) N,N'-didklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, és a kapott elegyet 30 perdg keverjük. Külön edényben 1,25 mmól (2S-transz)-(3-amino-2- -metil4-oxo-l -azetidinil)-foszfonsav-2-[2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-sót 3 ml dimetil-formarrddban 792 pl (4,55 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezelünk és az elegyet az oídallánc-észter oldatához adjuk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban 25 °C-on eltávolítjuk, és a maradékot 75 ml 40%-os acetonitril/víz elegyben részlegesen oldjuk, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,2-re állítjuk. 75 ml Na+ formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk hozzá, és az elegyet 30 perdg keverjük, majd szűrjük és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot liofilizáljuk, így a nyers kapcsolt terméket kapjuk nátriumsó formájában. A nyersterméket 10 ml vízben oldjuk és 125 ml CI1P20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A kívánt terméket kb. 35%-os acetonitril/ /víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáijuk, így 405 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[2-(2-Amino4-tiazolil)-2- -[[l-[[2-[2-[(l ,4-dihidro-5-hüdroxi4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav 398 mg (0,475 mmól) [2S-[2«,30(Z)]]-2-[[[l <2- -amino4-tiazolil)-2-[[l -[[2-[2-[(l ,4-dihidro-5-hidroxj-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo<tilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-hátrium-só 4 ml száraz, desztillált diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,6 ml anizolt adunk, és az elegyet jég/metanol fürdőben —5 °C-ra hűtjük. Argon atmoszférában, keverés közben 8 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és 0 °C-on két órán át keverjük, majd 8 ml toluollal hígítjuk. Az oldószereket 20 °C-on vákuumban eltávolítjuk, így halványsárga olajos anyag marad viszsza. A maradékot 2 alkalommal 15-15 ml hexánnal, majd 3 alkalommal 15-15 ml száraz éterrel dörzsöljük el. így a nyerstermék trifluor-acetát-sóját kapjuk színtelen szilárd anyag formájában. A sót 6 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 2,5-re állítjuk. A vizes elegyet 40 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. Az oszlopról a terméket kb. 30%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk, így 192 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 178 180 °C (bomlik). 5. példa [2S-[2a.30(Z)]]-2-[[[ 1 (2-Amino4-tiazolil)-2- -[ 11H 2 [ [(14 -dih i dro-5 -hidroxi 4-oxo-2- piridinil)-metil]-amino]-2-oxo-etoxil-hidroxi-foszfmil]-2-metil4-oxo 3-azetidiniIj-amino)-2-oxo-eti!idén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav A) (2S-/Z/)-[l-[Hidroxi-[2-oxo-2-(fenil-metoxi)-etoxí]-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só . 8,1 g (15,1 mmól) (2S/Z/)-2-metil4-oxo-3-[[[(l ,1- -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-l-azetidinil]-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-sót 150 ml 1,1,1-triklór-etánban oldunk és 6,88 g (30 mmól) benzil-bróm-acetátot adunk hozzá. Az oldatot 4,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopra visszük és vízzel eluáljuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük és kb. 100 mi re bepároljuk, majd az így kapott vizes oldatot liofilizáljuk. A nyers liofilízátumot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk, így 3,8 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. B) (2S/Z/>[l-[[2-[[[l ,4-Dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinil]-metil]-amino)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
