198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2 8. példa 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-4,7,10-triecetsav előállítása a) N,N-ditozil-2,3-diamino-propionsav előállítása 46 g nátrium-hidroxid 500 cm3 vízzel készített oldatához 40 g 2,3-diamino-propionsav monoklór-hidiátot adunk erőteljes keverés közben. Az oldathoz 200 cm3 etil-étert adunk, majd 1 óra alatt kis adagokban 110,5 g tozil-kloridot. A keverést további 12 órán keresztül folytatjuk, a képződött csapadékot szűrjük, majd vízzel és etil-éterrel derítjük. A kapott szilárd anyagot 1 liter vízben szuszpendáljuk, majd 6 n sósavval savanyítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd etil-éterrel mossuk és 24 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 76 g anyagot kapunk. Kitermelés: 65%. Op.: 200- 201 °C. Vékonyrétegkrematográfia: szilícium-dioxidon. Huálószer: CH2ö2/MeOH 80:20 arányú keveréke. Rf=0,5. NMR spektrum: 2,4 ppm szingulett 6H (tozilcsoport CH3-ja), 2,8 ppm tömött jel 3H (diamino-lánc CH2, CH-ja), 3,5 -5 ppm között kiterjedt tömött jel 3H felcserélhető D2O-val, 7,2-7,8 ppm között multiplett 8H aromás. d) N,N-ditozü-2,3-diamino-propanol előállítása 2 literes háromnyakú lombikban 40 g b) lépésben kapott vegy ület 600 cm3 tetrahidrofuránban készített szuszpenzióját 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, vízmentes és inert atmoszférában (argon). Az elegyhez 1/2 óra alatt inert atmoszférában 500 ml 1 mólos BH3: THF oldatot adagolunk. A reakdóközeg hőmérséklete 30 °C-ig emelkedik. A kevertetést további 48 órán keresztül folytatjuk, a hidrolízist 20 ml vízzel óvatosan végezzük. A tetrahidrofuránt vákuumban le desztilláljuk. A maradékot víz/éter keverékkel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, amíg kristályosodik. Szűrés és szárítás után 35 g terméket kapunk. Kitermelés: 90%. Op.: 126—127 °C. Vékonyrétegkromatográfia szilídum-dioxidon. Huálószer: CHjClj/MeOH 90:10 arányú keverékeRf= 0.6. NMR spektrum: 2,7 ppm szingulett, a tozil-csoport CH3-ja (6H), 3-3,7 ppm között multiplett (7H, amelyből kettő felcserélhető), 6,9 ppm triplett, alkoholos felcserélhető OH (1H), 7,3—7,9 ppm között multiplett, aromás (8H). c) N,N’,N”,N”’-tetratoziI-2-hidroxi-metil-l ,4,7,10- -tetraazadklododekán előállítása 2 literes háromnyakú lombikba argon atmoszférában 35 g b) lépésben kapott vegyületet helyezünk, és 1 liter vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk. Ezután 58,6 g vízmentes Cs2C03 -at adunk az elegyhez. Ezt a szuszpenziót 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd olajfürdőn 65 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten cseppenként 6 óra alatt hozzáadjuk 69 g N,N’-ditozil-bisz(2-toziloxi)-etilén-diamin 600 cm3 vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A fűtést éjszakán át tovább folytatjuk* a hőmérsékletet 65 °C-on tartjuk, majd a dimetil-formamidot vákuum desztilládóval eltávolítjuk. A maradékot 400 ml víz és 400 cm3 diklór-metán keverékével felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, 200 cm3 vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 80 °C hőmérsékleten 200 cm3 toluolban oldjuk, majd hűtőszekrényben 48 órán át állni hagyjuk, míg kikristályosodik. 24 g terméket kapunk. Kitermelés: 32%. Op.: 143-145 °C. Vékonyrétegkromatográfia szilídum-dioxidon. Eluálószer: CH202/etil-acetát 90:10 arányú keveréke. Rf= 0,5. NMR spektrum: 2,4 ppm szingulett 12HCH3 tozil, 3,2 és 4,1 ppm között tömöttjei 17H CH2 gyűrűs + CHjOH 7,2 és 8,1 ppm között multiplett 16H aromás. d) 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán előállítása 20 g c) lépésben kapott vegyületet 100 cm3 98%os kénsavval oldunk. Ezt az oldatot 100 °C hőmérsékleten melegítjük 48 órán keresztül inert atmoszférában. A reakdóelegyet ekkor lehűtjük, majd cseppenként 1 liter szárazjég-aceton fürdővel lehűtött etil-éterhez adjuk. Az amín-szulfát csapadékot zsugorított üvegs zűrön szűrjük, majd etil-éterrel derítjük. A szilárd anyagot azonnal oldatba visszük 200 cm vízzel. Az oldatot nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, 12 fölötti pH értékig, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, P205 jelenlétében, majd 2 x 100 cm3 tetrahidrofuránnal reflux alatt extraháljuk. Az extrakciós frakciókat lepároljuk, színtelen olajat kapunk. A kapott termék 45 g bázis. Kitermelés: 90%. Vékonyrétegkromatográfia: alumínium-oxidon. Eluálószer: butil-alkohol/víz/ecetsav 50:25:11 arányú keveréke. Rf= 0,8. NMR spektrum (CDC13): 2,8 ppm szingulett (17H) ♦ triplett, 3,8 ppm szingulett felcserélhető (5H). e) 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-4,7,10-triecetsav előállítása 250 cm3-es fűthető mágneses keverővei, hőmérsékletszondával és analóg pH mérőhöz, valamint a közeg pH-jának megfelelő reagens adagoló rendszerhez kapcsolt pH-mérő elektródával ellátott lombikban 8,5 g d) lépésben kapott vegyület 15,8 g 2-klór-ecetsav és 100 ml víz keverékével készített oldatát pH= = 9,5 értékig semlegesítjük 15,8 g kálium-hidroxid 50 cm3 vízzel készített oldatával. Ekkor a reakdóelegyet 50 °C-ra melegítjük olajfürdőn 72 órán kekeresztül. A pH-t ezalatt kálium-hidroxid oldat segítségével folyamatosan 9,5 értékre állítjuk be. A reakdóelegyet lehűtjük, pH= 5-ös értékig savanyítjuk, 500 cm3 -re hígítjuk és 500 cm3 előzetesen regenerált frős anioncserélő gyantán 1RA 958 gyanta oszlopon fluáljuk. Az alkilezett terkékek a gyantához kötőditek. A gyantát ezután vízzel öblítjük, majd 5%-os ecetsav frakdókkal eluáljuk. A frakdókat szárazra pároljuk, a maradék durva por, amelyet RP.18 jzilíd um-dioxiddal töltött 40-es átmérőjű oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítunk. A kapott anyag 3,5 g tiszta termék. Kitermelés: 22%. Op.: 142-144 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilídum-dioxidon. Eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú keveréke. Rf=0,35. Savasság: 198,7% (2 hullám). Meghatározás H2 O-val korrigált 0,1 mólos NaOH- val. Tömegspektrum FAB csúcs M + l-nél= 377. 198.501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
