198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198500 B 2 végül szárazra pároljuk. A maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil- acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva; így a cím szerirtti termékből 8,0 g-t (kitermelés: 50,2 %) kapunk. NMR-spektrum (CDCI3) 5 (ppm): 4,97 (2H, s); 5,88 (1H, s); 6,26 (1H, s); 6,73 (1H, s); 6,84 (1H, s); 7,31 (10H, s); 7,44 (10H, s); 7,76 (4H, s). (E) (Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5- -di(benzhidril-oxi)- 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása. A szintézist az 1-5 folyamatábra szemlélteti. A (D) lépésben kapott termékből 8,0 g-t (0,0126 mól) 60 ml etanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,629 g (0,0126 mól) hidrazin- mcnohidrátot és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk egy órán át. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, kiszűrjük abból a nem oldódó részeket, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 120 ml kloroformban szuszpendáljuk, a nem oldódó részeket kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, feloldjuk 60 ml etanolban, majd hozzáadunk 5,2 g (0,0126 mól) 2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat tartalmazó 180 ml kloroformos oldatot. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át, majd szárazra pároljuk. A párlathoz adunk etanolt és n-hexánt, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a cím szerinti termékből 9,5 g-t (kitermelés: 83,8 %) kapunk. NMR-spektrum (CDCI3) 8 (ppm): 5,02 (2H, s); 5,86 (1H, s); 6,24 (1H, s); 6,53 (1H, s); 6,74 (1H, s); 6,98 (1H, s); 6,89-7,50 (35H, széles s). 2. példa p-Metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4- -piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}- 3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (2) képlet 300 ml etil-acetát és 100 ml víz oldatelegyéhez 9,38 g (0,01 mól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilát-p- toluolszulfátot adunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 2,18 g (0,026 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet egy órán át keverjük, majd az etil acetátot fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott oldathoz az 1. példa szerint előállított (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsavből 6,25 g-t (0,00693 mól) tartalmazó 500 ml kloroformos oldatot, 1,0 g (0,00658 mól) 1 hidroxi-benzo-triazolt és 1,66 g (0,00624 mól) diciklohexil- karbodiimidet adunk jeges hűtés közben; a kapott elegyet keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, hozzáadunk 300 ml etilacetátot, majd ismét kiszűrjük a nem oldódó részeket. A szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként benzol és etilacetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva; Így 5,45 g (kitermelés: 62,8 %) (2) képletű terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI3) 8 (ppm): 3,42 (2H, széles s); 3,75 (3H, s); 4,32-4,69 (2H, ABq, J=12Hz); 4,89 (1H, d, J=6Hz); 4,94 (2H, s); 5,21 (2H, s); 5,74 (lH,dd,J=9Hz,J=7Hz); 6,05 (1H, s); 6,11 (1H, s); 6,43 (1H, s); 6,71 (1H, s); 6,77 (1H, s); 7,31 (35H, s). IR (KBr; V c=0): 1880 cm'1. 3. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l ,2,3-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4- -karbonsav előállítása. (3) képlet A 2. példa szerint kapott 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-[ 1,5-dibenzhidroxil- oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido) -3-klór-metil-3- cefem-4-karboxilátot feloldunk jeges hűtés közben 5 ml DMF-t és 20 ml etanolt tartalmazó oldatelegyben, majd a reakcióoldathoz adunk 0,21 g (1,5 mmól) nátriuml,2,3-tia-diazol-5-tiolátot és az elegyet keverés közben reagáltatjuk százötven percen át. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd etil-acetát és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk; így kapunk 1,1 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi) -4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamid ] -3-(1,2,3-tia-diazol -5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot. Az így kapott karboxilátból 1,1 g-t 1,5 ml anizolt és 15 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyhez adjuk és keverés közben reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (3) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,67 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dő) 8 (ppm): 3,60 (2H, széles s); 4,30 (2H, széles s); 5,30 (3H, m); 5,75 (1H, széles s); 6,95 (1H, s); 7,10 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,75 (1H, s). IR (KBr; v c=0): 1790 cm’1. A fent leírt módon kapott trifluor-acetátból 0,67 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-ra állítjuk a szuszpenzió pH-ját. Az így kapott oldatot a Rohm and Haas Co. Amberlite XAD-2 típusjelű termékével töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (3) képletű vegyület nátriumsójából 0,482 g-t kapunk. 4. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-karboxi-5-metil-sz- triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7- -il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (4) képlet Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml dimetil-acetamidban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és a kapott elegyet jeges fürdőn reagáltatjuk egy órán át. Ezután hozzáadunk 3,82 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(2- benzhidril-oxi-karbonil-5- metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il- tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk keverés közben tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletét szárazra pá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
