198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 1,1 ml trimetil-foszfítot adunk, és a reakcióelegyet 20-25 °C-on 60 percig keverjük. Ezután 3 ml 2 n sósavat és 50 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet további 30 percig keverjük, és utána vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml diklór-metánt adunk, és állni hagyjuk, amíg a rétegek elkülönülnek. A vizes fázist elkülönítjük, és 10 ml diklór-metán és 10 ml tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 15 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, a porszerű csapadékot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 1,62 g (93,8 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3300, 2950, 1780, 1720, 1645, 1530 cm'1. NMR (D20 + NaHC03): 51,5-2,6 (6H, m, - (CH2)3), 3,41 (2H, ABq, J= 17Hz, 2-CH2), 4,00 (3H, s, -CH3), 4,15 (2H, ABq, J= 14Hz, 3- CH2), 4,44 (1H, sz, CH-), 5,20 (1H, d, J= 5Hz, Cő-H), 5,56 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,3-8,2 (5H, m, C6H5-)ppm. 6. példa 7ß-(D-5-karboxi-5-ftdlimido-valeramido)-3-(l-met il-lH-tetrazol-5- il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 3,53 g 7B-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3- (hidroxi-metil)- 3-cefem-4-karbonsav bisz(trietil-ammónium)-só és 1,45 g 5- merkapto-l-metil-lH-tetrazol keverékéhez előbb 20 ml acetonitrilt, majd 4,66 g tributil-foszfitot adunk, és utána a reakcióelegyet 20-33 ”C hőmérsékleten 60 percig állni hagyjuk. Ezután 70 ml vizet adunk hozzá, és az acetonitril legnagyobb részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml diklór- metánt, és utána annyi 1 n nátronlúgot adunk, hogy a pH értéke 8,5-re álljon be. Ekkor a csapadék feloldódik. Az oldathoz 5,6 pH-érték eléréséig 2 n sósavat teszünk, a rétegek különválása után a vizes fázishoz 30 ml diklór-metánt és 30 ml tetrahidrofuránt adunk, majd 2 n sósav hozzáadásával a pH-t 2,0- ra állítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 20 ml diklór-metán és 20 ml tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 140 ml étert adunk, az így kapott csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 2,86 g (95,1 %) hozammal, fehér por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek 'H-NMR színképe azonos az 1. példa szerint készült termék színképével. 7. példa 7ß-(D-5-karboxi-5-ftälimido-valeramido) -3-[l-(2- dimetil-amim- etil)- lH-tetrazol-5-il]tio-metil-3-cefem-4-karbonsav hidroklorid előállítása 0,543 g l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH- tetrazol hidroklorid 6,0 ml formamiddal és 6,0 ml acetonitrillel készült oldatához 1,00 g 7ß -(D-5-karboxi -5-ftálimido-valeramido)-3- (hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat, majd utána 0,50 ml trimetil-foszfitot adunk. A reakcióelegyet 2,0 órán át 20-25 'C- on keverjük, majd 30 ml acetonitrilt és 50 ml étert adunk hozzá, és a kicsapódott, gyantaszerű termékről a felülúszót dekantáljuk. A gyantaszerű terméket 20 ml acetonnal mossuk, s utána előbb 10 ml etanolt, utána 50 ml étert, majd 2,5 ml 2 mól/liter koncentrációjú éteres hidroklorid-oldatot adunk hozzá. Az elegy átkeverése után a porszerű csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 1,27 g (.92,0 %) hozammal kapjuk a cím szerinti hidrokloridot fehér por formájában. IR (KBr): 3140, 3030, 1773, 1713, 1530 cm'1. NMR (DMSO-dő + D20): 51,3-2,4 (6H, m, - <CH2)3-), 2,92 (6H, s, - CH3 x 2), 3,5-3,9 (4H, m, 2-CH2<-CH2N<), 4,30 (2H, sz, 3-CH2), 4,5-4,9 (3H, m, -CH2CH2N<és>CH-), 5,03 (1H, d, J= 5Hz, Cő-H), 5,58 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,92 (4H, s, CőHő-jppm. 8. példa 7ß-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeram ido)-3-(l- piridinio-metil)-3-cefem-4-karboxilát (belső só) előállítása 1,31 g 7ß-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3- (hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 5.0 ml tetrahidrofuránnal és 5,0 ml diklór-metánnal készült oldatához 2,0 ml tetrahidrofuránban oldott 0,33 g piridint, majd 0,70 ml trimetil- foszfitot adunk, s utána a reakcióelegyet 20-25 °C-on 2 órán át keverjük. A porszerű csapadékot szűrjük, 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml diklór-metán elegyével, majd 10 ml diklór-metánnal mossuk. Az így kapott terméket 6.0 ml 4:1 térf./térf. arányú acetonitril- víz eleggyel oldjuk, és ezt az oldatot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként acetonitril és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot VRK-val ellenőrizzük, a kifejlesztéshez 60F-254 Merck-féle lemezt és futtatószerként acetonitril, víz és 99 %-os hangyasav 15:5:0,25 arányú elegyét alkalmazzuk, a foltokat UV-fénnyel detektáljuk. A 0,27 Rf-értékű foltot mutató frakciókat összegyűjtjük, vákuumban betöményítjük, és liofilizáljuk. így 1,21 g (82,3 %) hozammal, fehér por alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. IR (KBr): 3370, 3040, 1775, 1725, 1660, 1610 cm'1. NMR (D20 + NaHC03): 51,78 (4H, sz, > -CH2CH2-), 2,39 (2H, sz, CH2CO), 3,30 (2H, ABq, 18Hz, 2-CH2), 4,02 (1H, sz, CH-), 5,15 (1H, d, J= 5Hz, Cő-H), 5,40 (2H, ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5,65 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,1-7,6 (5H, m, C6H5-), 7,8-9,0 (5H, m, piridin) ppm. 9. példa 7ß-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeram ido)-3-( 1-1H- tetrazol-5-il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 4,93 g 7ß-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3- (hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavhoz 80 ml, tetrahidrofuránt és diklór-metánt 1:2 térf./térf. arányban tartalmazó oldószerelegyet és 1,74 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt adunk, az elegyet 5 percig keverjük, majd 3,7 ml trimetil-fosztfitot adunk hozzá, és további 3 órán át 20-25 °C-on keverjük. Ezután 21 ml vizet teszünk hozzá, a pH énékét 4 n sósavval 2,0-ra állítjuk, és a rétegek elkülönülése után a vizes fázist kétszer extraháljuk 10 ml tetrahidrofurán és 20 ml diklór-metán elegyével. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
