198497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos oxazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198497 B 2 vízmentes metilén-kloridban oldjunk, és -2°C-on, keverés közben, több részletben 3,03 g (0,0159 mól) tozil-kloridot adunk hozzá. A reakciót kb. 12 órán át 0°C körüli hőmérsékleten hagyjuk végbemenni, majd a kapott barna elegyhez hirtelen hozzáöntünk 500 ml vizet. A szerves fázist 2x500 ml vízzel extraháljuk, sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot celiten leszűrjük, bepároljuk, a maradékot vákuumban szárítjuk így 5,00 g-ot kapunk a kívánt termékből. g) 6-amino-ciklohepta [1,2-c] piridin-5-on [(II) általános képletú vegyület, n=2) előállítása] 0,76 g fémnátriumot 75 ml etanollal reagáltatunk, és az így kapott oldathoz hozzáadjuk az 5,00 g (0,151 mól) 5-(hidroxi-imino)-ciklohepta [1,2 c] piridin tozil-észterének 50 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet kb. 1 3/4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keveréket 500 ml dietil-éterbe öntjük, leszűrjük és 2x50 ml 2n sósavval extraháljuk. A vizes réteget 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, és a vizes fázisból az oldószer elpárologtatásával 4,20 g kívánt terméket nyerünk. h) 3,4,5,6-tetrahidro-2H-oxazolo [5’, 4’:3,4 ] ciklohepta [1,2-c] piridin-2-on [(I) általános képletű vegyület n = 2 ] előállítása A 4,2 g (0,0169 mól) 6-amino-ciklohepta [l,2,c]piridin-5-on vizes oldatához 2°C-os hőmérsékleten, keverés közben 4,86 g (0,030 mól) N,N’-karbonildiimidazolt adunk. 30 percen át történő keverés után kb. 300 ml etil-acetátot adunk hozzá, és addig folytatjuk a keverést, míg az elegy szobahőmérsékletre melegszik. A szerves fázist 150 ml vízzel extraháljuk, sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolításával kapott világosbarna szilárd anyagot 35 percen át 180'C-os hőmérsékleten hevítjük, majd a barna maradékot leszűrjük, 50 ml vízzel, majd 50 ml etil-acetáttal, végül 50 ml metilén-kloriddal mossuk, azután kb. 50 ml 1:1 arányú etanolvíz-elegyből átkristályosítjuk, így 029 g-ot kapunk a kívánt termékből, melynek olvadáspontja 285°C-nál magasabb. Elemanalízis a C11H10N2O2 (202,21) képlet alapján: számított: C:65,33, H:4,98, N: 13,86%. mért:C:65,19, H:4,99, N: 13,75 %. 3. példa Tablettákat állítunk elő az alábbi összetételű készítményből: 3,4,5,6-tetrahidro-2H-oxazolo [5,4’:4,3]ciklohepta [1,2-c] piridin-2-on 250 mg keményítő: 40 mg taíkum 10 mg magnézium-sztearát 10 mg 4. példa Kapszulákat állítunk elő az alábbi összetétellel: 4,5-dihidro-oxazolo [5,4-f] izokinolin-2(3H)-on 400 mg talkum 40 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 40 mg keményítő 120 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol n értéke 1 vagy 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű ciklikus aamino-keton - ahol n jelentése a tárgyi körben megadott - vizes oldatát előnyösen 0-10 °C közötti hőmérsékleteken, N,N’-karbonil-diimidazollal regáltatjuk, az így kapott kondenzációs közbenső terméket elválasztjuk, csökkentett nyomáson, előnyösen 150 és 200 'C közötti hőmérsékleten hevítjük, majd a terméket elkülönítjük. 2. Eljárás a szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű - ahol n értéke 1 vagy 2 - hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos hordozó - és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 6
