198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= alfa-etil-benzil, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 717 (M+), 699, 683, 553, 536, 519. NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm): 4.66 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,90 (0,2H, d, 13- helyzetű II, J= 10,6 Hz), 4,91 (0,8H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). 92. Példa 13-(2-(2-Piridon- l-il)-propionil-oxi)-5-keto-25- etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 1 -(2-piridon-1 -il)-etil, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 720 (M+), 702, 553, 520. NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm): 4.67 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,95 (0,5H, d, 13- helyzetű H, J= 10,5 Hz), 4,97 (0,5H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz). 93. Példa 13-(2,6-difluot-oxi)-5-keto-23-hidroxi-25-(l ,3- dimefil-l-buteml)-milbemicin-5-oxirn ((la) általános képletű vegyület, ahol R!= 1,3-dimetil-l-butenil, R5= 2,6-difluor-fenil, X= -OH, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 780 (M+-l), 762, 746, 744. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 4.67 (1H, s, 6-helyzetű H), 5,21 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz). 94. Példa 13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-23-hidroxi-25- (l,3-dimetil-l-butenil)-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= 1,3-dimetil-l-butenil, R5= alfa-metil-benzil, X= -OH, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 773 (M+), 755, 739, 331. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 4,65 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,89 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz). A 95-97. példák az (Ib) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű kiindulási anyagokból az 1. reakcióvázlat B. lépésében ismertetett módon végzett előállítását illusztrálják. 95. Példa 13-(Benzil-oxi-kar'oonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbe micin- és -25-metil-milbemicin-5-0-(karboxi-metil)oxim (két vegyület 2,5: 1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etü vagy metil, R5= benzil, R^= karboxi-metil, n= 1) Az 1. példában ismertetett módon eljárva és 13- (benzil-oxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin 2,3:1 tömegarányú elegyéből 180 mg-ot 340 mg 0-(kaiboxi-metil)-hidroxil-aminhidrokloriddal reagáltatva 198 mg' (99 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (m/z): 671 (M+-92), 627. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 3,70 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,70 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,72 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). A 96. és 97. példák szerinti vegyületeket a 95. példában ismertetett módon, a megfelelő hidroxil-amin-hidrokloridokat használva állítjuk elő. 96. Példa 13-(4-(Trifluór-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-0-benzil-oxim (két vegyület 3:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil vagy metil, R5= 4-(trifluor-metil)-fenil, R3= benzil, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 833 (M+). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 3,89 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,61 (1H, s, 6-helyzetű H), 5,22 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10, 6 Hz). 97. Példa 13-(4-(Trifluor-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25-metil-milbemicin-5-0-metil-oxim (két vegyület 2,6:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, r5= 4-(trifIuor-metil)-fenil, R3= metil, n7= 0) Tömegspektrum (m/z): 758 (M+), 743. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 3,94 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (1H, s, 6-helyzetű H), 5,22 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). A 98-128. példák az (Ib) általános képletű vegyületeknek (la) általános képletű kiindulási anyagokbólaz 1. reakcióvázlat C. lépésében ismertetett módon végzett előállítását illusztrálják. 98. Példa 13-(Etoxi-karboniI-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin -5-O-pivaloil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= etil, R3= pivaloil, n= 1) Jeges hűtés közben 129 mg 13-(etoxi-kaiboniloxi)-5-keto-25-etiI-miIbemicin-5-oxim 5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 22 ml pivaloil-kloridot és 31 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. A reakció befejezésa után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 113 mg (77,4 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. Tömegspektrum (m/z): 727 (M+). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 3.98 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,75 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). A 99-127. példák szerinti vegyületek a 98. példában ismertetett módszerrel megfelelő savhalogenidekből állíthatjuk elő. 99. Példa 13-(4-Fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-pivaloil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= 4-fluor-fenoxi-metil, R3= pivaloil, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 745 (M+-62), 689. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 3.99 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (lH, s, 6-helyzetű H), 5,05 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz). 100. Példa 13-(4-(terc-Butil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-0-(N,N-dinietil~karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= 4-(terc-butil-fenil), R3= N,N-dimetil-karbamoil, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 697 (M+-l 06). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
