198492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 198492 B 2 Találmányunk új pridazodiazepin-származékok és az e vegyületcket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlett! piridazodiazepin-származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilvagy adamantil-(l-^1 szénatomos alkil)-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy (2-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport - és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására. A 3 317 290 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátást iratban — többek között - piridazodiazepin-származékokat és angiotenzin-átalakitó enzimgátló hatásukat Írták le. Az ismert vegyületek azonban — a találmányunk szerinti eljárással előállítható új piridazodiazepin-származékkal ellentétben - a fenil-gyűrűn nem hordoznak guanicino-helyettesítőt. Az (I) általános képlett! vegyületek három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag tiszta diasztereo-izomerek, diasztereoizomer racernátok vagy különböző diasztereoizomerek keverékeinek formájában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képlett! vegyületek összes lehetséges formájára illetve ezek előállítására kiterjed. Az (I) általános képlett! vegyületben valamennyi aszímmetriás szénatom előnyösen (S)-konftgurációjú. A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” és „1—10 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, a megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők(pl. metil-, etil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, n-pentil-, n-hexil-, n-heptil~, n-oktil-, n-nonil-, n-decil-csoport stb.). A „2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavakból (pl. ecetsavból, propionsavból, vajsavból, pivalinsavból stb.) leszármaztatható csoportokat jelöl. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal sókat képeznek. E sók közül pl. az ásványi savakkal képezett sókat (pl. hidrogénhalogenideket, mint pl. hidrobromidokat, hidrokloridokat; továbbá szulfátokat, foszfátokat, nitrátokat stb.) és a szerves savakkal képezett sókat (pl. acetátokat, maleátokat, fumarátokat, tartarátokat, cifrátokat, szalicilátokat, metánszulfonátokat, p-toluolszúlfonátokat stb.) említjük meg. Az R1 és vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek elvileg bázisokkal is gyógyászatilag alkalmas sókat képezhet. E sók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók és szerves aminókkal (pl. diciklohexilaminnal) képezett sók lehetnek. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, etil-, n-decilvagy 1-adamantil-etil-csoport. R2 előnyösen hidrogénatomot vagy pivaloil-oxil-metil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületekben levő H2N-C(NH)NH-guanidíncsoport előnyösen a fenilgyűrű p-helyzetéhez kapcsolódik. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, etil-, n-decilvagy 1-adamantil-etil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oxil-metil-csoport és a guanidinocsoport a fenilgyűrű p-helyzetéhez kapcsolódik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható piridazodiazepin-származék legelőnyösebb képviselője a 9-(S)-[l(S)-karboxi-3-(4-guanidino-fenil)-propil- aminoj-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2]dia zepin-l(S)-karbonsav és gyógyászatilag alkalmas sói, különösen dihidrobromidja. Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű piridazodiazepin-származékok: 9 (S)-[l(S)-etoxikarbonil-3- (4-guanidino-fenil)propil-aminoj-oktahidro-10-oxo- 6H-piridazo [1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav; 9(S)-[l(S)-(n-deciloxikarbonil) -3-(4-guanidino-fenil)-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2 -a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav; 9(S)-{ l(S)-[2-(l-adamantiI)-etoxi-karbonil]-3-(4- guanidino-fenilj-propil-amino] -oktahidro-10-oxo-6H- piridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-karbonsav és 9(S)[l(S)-etoxikarbonil-3-(4-guanidino-fenil)-propil -amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepi n-l(S)- karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter és gyógyászatilag alkalmas sóik. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R3 hidrogénatomot vagy benzilcsoportot képvisel) vagy sóját savas közegben katalitikusán hidrogénezzük. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (II) általános képletű vegyület savas közegben végzett katalitikus hidrogénezése során az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját kapjuk. A katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. adott esetben inert hordozóra felvitt platina- vagy palládium-katalizátor jelenlétében. Előnyösen alkalmazhatunk szénhordozóra felvitt palládium-katalizátort. A katalitikus hidrogénezést előnyösen olyan savas közegben hajtjuk végre, amelyben az (I) általános képletű vagyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója keletkezik. Savas közegként előnyösen alkánkarbonsavakat (pl. ecetsavat), vizes sósavat, vizes hidrogén-bromidot vagy egy fentemlített vizes sav és egy kis szénatomszámú alkánkarbonsav elegyét alkalmazhatjuk. Eljárhatunk továbbá oly módon, hogy a savas közeget - k :alább részben - a (II) általános képletű vegyület savaddíciós sója alkalmazásával biztosítjuk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezés során az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmatlan sóját is kaphatjuk, ezt a sót akkor (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyület sójából önmagában ismert módon valamely bázissal történő kezeléssel végezhetjük el. A diasztereoizomer racemátok kapott keverése diasztereoizomer racemátokra vagy optikailag tiszta diasztereoizomerekre választható szét. Az eljárás önmagában ismert módon, pl. kromatográfiás után (pl. szilikagélen) megfelelő oldószer-rendszerben [pl. etilacetát(n-hexán, toluol) etil-acetát elegyben stb.] végezhető el. Egy racemát rezolválássaí az optikai antipódokra választható szét. Az eljárás önmagában ismert módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
