198491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem antibiotikumok előállítására
1 HU 198491 B 2 1595 cm''/(erős, C02'). 'H - NMR (80z,D2O) 8: 8,28, 8,17, 7,68, 7,57 (4H, m, aromás H) 7,57-7,11 (10H, m, aromás H), 5,39) 2H széles s, O-CH2-), 4,45- 4,40(2 H, m, H-l és H-5) 3,95-3,00(7H, m, CH2, -4, CH2-S+CH2, S-CH), 2,88, 2,87 (3H, 2s, S+-CH3), 2,75-1,75 (4H, m, CH2-CHCH3) és 1,25 ppm (3H, d, J=6,4, CH3). 2. példa (5R, 6S)-6-(lR-hidroxi-etil) -4R-metil-3-) (1-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (XXIV) képletű vegyidet. a) 4-(Acetil-tio)-l-metil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát előállítás ' 1,91 g (10,9 mmól) (28) képletű 4-(acetil-merkapto)-tetrahidro-tiopirán 20 ml diklórmetánban készült hűtött (5"C-os) oldatához 30 perc alatt 1,3 ml (11,5 mmól) metil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és 3,85 g (körülbelül 100 %) kívánt terméket kapunk, amelyet a kapott olajos formában használunk fel a következő reakciólépésben. *H-NMR(D20) d: 2,14-3,79 (m, 8H gyűrű protonok), 2,39 (s, 3H, COCH3), 2,93 (s, 3H, SCH3), és 5,46 (s, 1H, CHS) ppm. b) 4-merkapto-1 -metil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát előállítás 3,35 g (9,83 mmól) (29) képletű 4-(acetil-tio)-lmetil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát 32 ml oxigénmentesített vízben készült hideg (5 *C-os) oldatához 10,8 ml (10,8 mmól) 1 mólos nátriumhidroxid oldatot csepegetünk. A reakcióelegyet 1 óráig 0*C-on keverjük, majd 1 n sósavval pH értékét 7,5 értékre állítjuk be. Az oldatot liofilizáljuk és a kívánt (30) képletű tiol és sók keverékét kapjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciőlépésben. !H-NMR (D20) 8: 2,0-4,0 (m, 11H), 2,90 (s, 3H, SCH3) és 1,9 ppm (s, 3H, C3CO'). c) (5R,6S)-(p-nitro-benzil)-6-(lR-hidroxi-etil) -4R- metil-3-( l-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-karboxil-difenil-foszfát Frissen előállított 3,27 g (5,5 mmól) (31) képletű (5R, 6S)-(p-nitro-benzil)-3-(difenil-foszfát) -4R-metil-7-oxo-1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (a) 20 ml N,N-dimetil-formamidban készült hűtött (5 ’C-os) oldatához, nitrogén atmoszférában 2,7 g (9.0 mmól) (27) képletű l-metil-4-merkapto-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát 10 ml N.N-dimetilformamidban készült szuszpenzióját, majd 1,57 ml (9,0 mmól) N.N-diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 5 'C-on keverjük, majd az elegyet 210 ml 1:1 arányú éter-petroléter keverékkel eldolgozzuk. Az olajos fázist 210 ml 8:1 arányú víz-acetonitril eleggyel hígítjuk. Az oldatot 2 x 100 ml éterrel mossuk, majd a vizes fázist reverz fázisú oszlopra (200 g MBondapak C18 szilikagél) visszük és először 500 ml vízzel, majd acetonitril-víz eleggyel (10 %, 20 %, 30 %, 500-500 ml elegy) eluáljuk. Fagyasztva szárítás után 2,4 g (58,6 %) kívánt terméket kapunk. IR(nujol) Vmax: 1765 (CO béta-laktám), 1705 cm'1 (OO észter), 1 H-NMR(aceton-dő) 8: 1,2 (d, 6H, CH3, CHOH és CH3-4), 2,12 -3,32 (m, 4H) 3,10 (s, 3H, SCH3), 3,57-4,35 (m, 9H), 5,42 (q, J=14Hz, CH2Ar), 6,89-8,34 (m, ArH) ppm. a./ A vegyületet a szokásos úton (5R, 6S) -(p-nitro-benzil-)-6-lR-hidroxi-etil)-3,7-dioxo-4R-metil-l-a zabiciklo (3.2.0) hetán-2-karboxilátból állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az enol-foszfátot a reakcióelegy vákuumban történő bepárlásával, a maradék etilacetát-éter (1:1) oldószereleggyel való hígításával, majd vízzel való mosásával izoláltuk. Vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítás, majd aktív szenes kezelés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a tiszta vegyületet kvantitatív termeléssel kaptuk. d) (5R,6S)-6-( 1 R-hidroxi-etil)-4R-metil-3-) 1 -metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítása. A (XXIVa) képletű (5R,6S)-(p-nitro-benzil)-6-(lR- hidroxi-etil) -4R-metil-3-( l-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hetp-2-én-2-karboxil-difenil-foszfát 240 ml tetrahidrofurában készült, hűtött (5°C) oldatához 240 ml 0,05 mólos 7,0 pH értékű foszfát puffert, majd 240 ml étert és 2,4 g 10 % palládium tartalmú aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk. Az elegyet 1 óráig Parr hidrogénezőben 15 °C-on 0,3 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. Az oldatot üvegszálas papíron leszűrjük és a katalizátort vízzel (25 ml) mossuk. A szűrlet vizes fázisát 2 x 100 ml éterrel mossuk és vákuumban kezeljük, hogy a szerves oldószer nyomait belőle eltávolítsuk. A terméket reverz fázisú kromatográfia segítségével, m Bondapak C-18 szilikagél (100 g) oszlopon, acetonitril víz elegy (% acetonitril-víz: mennyiség; 0%, 500 ml; 2%, 500 ml; 4 %, 500 ml; 10%, 25o ml) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,08 g nyersterméket kapunk. Liofilizálás után ezt a terméket és egy más kísérletben kapott 0. 020 g terméket (amely 0,067 mmól észterből kiindulva készült) nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével tisztítjuk (Ci8 m Bondapak, 5 % CH3CNH20, 4 ml/perc, R.I. detektor) és 328 mg terméket kapunk. A terméket reverz fázisú kromatográfia segítségével szilikagélen (15 g, m Bondapak, -Cl8), víz majd 2 % acetonitril-víz elegy eluens alkalmazásával újra tisztítjuk. 225 mg (19,1 %) kívánt terméket (XXIV) kapunk, amely liofilizálás után fehér kristályos anyag. UV(H20) Umax: 298 nm (9581); IR(nujol) Xmax: 1750 (CO, béta-laktám), 1590 cm'1 (CO karboxilát); 1H-NMR(D20) 8: l,21(d, J=7,25 Hz, 3H, CH3-4), l,30(d, J=6,37, Hz, CH3CHOH), l,92-2,64(m, 4H, tiopiranil protonok), 2,94(s, 3H, S-CH3), 3,15-3,78(m, 7H), 4,19-4,32(m, 2H) ppm. Fél élettartam: 30 óra, 37*C, 7,4 pH biológiai pufferben SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, sztereo-izomereik és ezk ikerion-sói előállítására, ahol az általános képletben R2 jelentése negatív töltés vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)- alkil-csoport, és ez utóbbi esetben a molekula egy X' elleniont is tartalmaz. R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
