198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 Vegyület Fizikai-kémiai állandó (o) (P) IR: 1635 (CONMe2), 1640 (CONEt) (q) IR: 1640 (CO), 3120 (N-H) (r) o. p. 173 - 176'C Az (a) vegyület előnyösen a következő módon állítjuk elő: p-bróm-feniLacetonitrilt először terc-butil-akriláttal kondenzálunk a palládium-acetáttal katalizált Heckreakció szerint. A keletkező akrilátot szénre felvitt palládium-katalizátor segítségével hidrogénezzük, ezt követően pedig redukáljuk a cianicsoportot nátriumbórhidriddel kobalt (Il)-klorid jelenlétében és így terc-butiI-3-[p- (2-amino-etil)-fenil]-propionátot kapunk. Ezt a vegyületet 2alfa- 3alfa-dihidroxi-4béta[9- (2-klór-adenil)]-ciklopetán-N-etil-karbomiddal kondenzáljuk és így az (a) vegyület terc-butilészterét kapjuk, amelyet vizes hidrogénklorid-oldattal (a) vegyületté hidrolizáljuk. A (b) vegyület hasonló módon állítjuk elő. A kiindulási vegyületet a 9-(2-klór-adenil)-ciklopetánszármazékkal való kondenzálásra úgy kapjuk, hogy p-hidroxi-fenil-acetonitrilt terc-butil-bróm-acetáttal kondenzáljuk kálium-karbonát jelenlétében. A kiindulási anyagot a (c) vegyület előállításához a következő módon állítjuk elő: 30,6 g m-metoxi-benzoltiol, 54,4 g 45 %-os kálium-hidroxid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyéhez hűtés közben hozzáadunk 36,0 g alfa(bróm-metil)-akrilsavat 25 ml dimetil-szulfoxidban oldva olyan sebességei, hogy a reakcióhőmérsékletet 50 - 55 °C-on tarthassuk. A reakcióelegyet 1 óra múlva vízzel hígítjuk és éterrel mossuk, majd megsavanyítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon alfa-(3- metoxi-benzoltio-metil)-akrilsavat kapunk, amelyet 570 ml o-diklór-benzolban oldunk és 7,2 g trietilamint adunk hozzá, majd az egészet 200“C-on melegítjük 5 óra hosszat. Lehűlés után a tennéket nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes réteget megsavanyítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Akivonalot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 3,4-dihidro- 5-metoxi-2H-[l]-benzotiopirán-3-karbonsav és 3,4-dihidro-7-metoxi-2H-[l]-benzotiopirán-3-karbon sav elegyét kapjuk. A savelegyet feloldjuk 500 ml ter-butilalkoholban, az oldatot ezután 17 g trietil-aminnal és 36 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük, majd 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben oldjuk, majd az oldatot 1 nomiál nátriumhidroxid-oldattal és 1 normál hidrogénklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 1:4 arányú éler/hexáneleggyel végezzük. Ilymódon egymást követően N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5-metoxi- 2H-[l]-benzotio-pirán-3-amint és N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-7-metoxi-2H-[l]-benzotio-pirán-3--aroint kapunk. 10 g N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihiro-5-metoxi- 2H-[l]-benzotio-pirán-3-atnin 30 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és a terméket éterrel extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 3,4 -dihidro-5-metoxi- 2H [l]-benzotiopirán-3-amint kapunk olaj alakjában. A kiindulási anyagot az (o) vegyületre a következő módon állítjuk elő: 20 g p-bróm-fenil-ecetsav, 30 ml éter, 1 ml kénsav és 35 ml izobutilén elegyét lezárt edényben rázzuk 24 óra hosszat. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és így a terc-butilésztert kapjuk olaj formájában. Ezután 9,6 g ilyen anyagkeveréket visszafolyatás közben melegítünk 6,1 g N-vinil-ftálimiddel, 160 mg palládium-acetáttal, 800 mg tri-o-tolilfoszfinnal, 10 ml acetonitrillel és 8 ml diizopropil-etil-aminnal együtt 24 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a keletkező csapadékot összegyűjtjük és metanol/diklór-metán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot hidrogénezzük 400 kPa myomáson 2 g 10%os szénre felvitt palládium-katalizátor felett 100 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében 16 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot visszafolyatás közben melegítjük 10 ml hidrazin-hidráttal és 20 ml etanollal együtt 2 óra hosszat, A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és 5 %-os kálium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 5 % ammóniával telített diklór-metános metanollal végezzük. Ilymódon p-(terc-butoxi-karbonil-metil)-2-fenil-amint kapunk olaj alakjában. A kiindulási anyagot a (p) vegyület számára a következő módon állítjuk elő: 6 g p-bróm-fenil-ecetsav 100 ml diklór-metánnal és 5 ml oxalil-kloriddal alkotott elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és felesleges mennyiségű dimetil-aminnal kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 óra múlva vízzel mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon p-bróm-N,N-dimetil-fenií-acetamidot kapunk olaj formájában, amelyet p-(dimetilamino-karbonil-metil)-2-fenetil-aminná alakítunk a kiindulási anyagra fent leírt módon. 8. példa 480 mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil- 4béta-(5-amino-2,6-diklór-4-pirimidinil-amino)-ciklo petánt 8,0 ml trietil-ortoformáttal és 0,1 ml tömény HCl-oldattal kezelünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradék olajat 20 ml telített metanolos ammónium-hidroxidban oldjuk. Az oldatot lezárt csőbe visszük és 60'C-on melegítjük 12- 16 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 30 ml 1 normál 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
