198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 Op. 282 - 285 "C. NMR(CDjOD): 8,17 (lH,s); 8,15 (lH,s); 4,7 (lH,s). e) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4b-(9-adenil)-ciklopentánlbéta-N-ciklopropil-karboxamid, Op. 218 - 220 *C. NMR(CD30D): 8,20 <lH,s); 4,47 (lH.dd); 4,25 (lH,t). f) 2alfa-4alfa-dihidroxi-3b-(9-adenil)-ciklopentán- 1 béta-N-cik lopropil-karboxam id, Op. 250 'C felett. g) 3alfa-hidroxi-4béta-[9-(2-klór-adenil)]-ciklopentán-1 béta-N-etil-karboxamid. Op. 197 - 200 'C. NMR(CD3OD): 8,1 (lH,s); 4,13 (lH,q). A c) és d) kiindulási anyagokhoz transz-3, 4-epoxi-ciklopentán-l-N-etil-karboxamidot úgy készítünk, hogy 3-ciklopeníén-l-N-etil-karboxamidot m-klór-perbenzoesavval epoxidálunk és a terméket ezt követően kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást pedig 2 %-os etil-acetátos metanollal végezzük. 2. példa a) 58 mg 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[9-(2-klóradenil)]-ciklopenlán-lbéta-N-etil-karboxamid és 1,5 ml frissen desztillált 2-fenil-etil-amin elegyét keverés közben 130 'C-on melegítjük 14 óra hosszat és utána szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt követően a felesleges 2-fenil-etil-amint vákuumban való desztillálással eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és metanolból álkristályosítjuk. Ilymódon 2alfa-3-alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-adenil]-ciklop entán-lbéta-N-etil-karboxamidot kapunk, amely olyan (Ila) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R6 etilcsoport, míg R7 és R8 hidrogénatom. Op. 234 - 236 "C. NMR(CD3OD): 7,9 (lH,s); 4,46 (ÍH,t); 4,33 (lH,t). Hasonló módon állítunk elő: b) 3alfa-hidroxi-4béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9- adenil)]-ciklopentán-lbéta-N-ctil-karboxamidot. Op. 220 - 224 "C. NMR(CD3OD): 7,73 (lH,s); 3,22 (2H,q); 2,91 (2H,t); 2,48 (2H,l). c) 2alfa-4alfa-dibidroxi-3béta-[2-(2-fenil-etil-amino)-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil-karboxamidot. Op. 224 - 226 ’C. NMR(CD3OD): 7,8 (III,s); 4,25 (lH.dd). d) 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2-(2-piridil-etil-amino)-9-adeniI]-ciklopenlán-lbéta-N-etil-karboxamidot. NMR(CD3OD): 7,93 (III,s); 4,74 (III,t); 4,37 (lH,t). 3. példa 241 mg nátrium-hidrid (60 %, száraz éterrel mosva) 8 ml száraz dimetil-forinamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 932 mg 2-klór-adeniut. Az elegy et 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, a keletkező elegyet 800 mg lbéta-hidroxi-metil-2alfa-hidroxi-3alfa-4alfa-epoxi-ciklopentánnal kezeljük 5 ml száraz dimetil-formamidban és 105 °C-on keverjük 18 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez vizet adunk és vákuumban beíöményítjük. A nyers terméket 100 g fordított fázisú oktadecil-szilán-(Cig)-kötött szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 5 %-os vizes metanollal végezzük. Ilymódon a) 2alfa-4alfa-dihidroxi-lbétahidroxi-metil-3béta-[9-(2-klór-adenil)]ciklopentánt kapunk. Op. 252 - 254 ‘C. b) 2alfa-3alfa-dihidroxi-lbéta-hidroxi-metil-4béta[9-(2-klór-adenil)]ciklopcntán vagyülethez jutunk. Op. 236 - 238 'C. NMR(CD3OD): 8,17 (lH,s); 4,5 (III,dd); 4,04 (lH,dd). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 4,15 g l-hidroxi-metil-3-ciklopentén 500 ml száraz tetrahidrofurán és 250 ml dimetoxi-etán elegyével készített oldatát 4,15 g szelén-dioxiddal kezeljük szobahőmérsékleten. A keletkező elegyet 70 'C-on melegítjük 18 óra hosszat, utána szobahőmérsékletre hűtjük és celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményíljük és a maradékot 100 g szilikagélen krematografáljuk, az eluálást pedig 4 %-os etil-acetátos metanollal végezzük. Ilymódon transz-1-hidroxi-metil-2-hidroxi-3-ciklopentént kapunk. 818 mg transz-l-hidroxi-metil-2-hidroxi-3-ciklopentén, 2,2 g m-klór-perbenzoesav és 40 ml diklórmetán oldatát szobahőmérsékleten keverjük 80 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk éter és víz között. A vizes réteget vákuumban betöményítjük és így lbéta-hidroxi-metil-2alfa-hidroxi-3alfa-4alfa-epoxi-ciklopentánt kapunk. 4. példa 40 mg nátrium-hidrid (60 %, éterrel mosva) 3 ml dimetil-foimamiddal készített szuszpenzióját 200 mg 2-(2-feniI-etil-amino)-adeninnel kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, ameddig homogénné nem válik. Ezután a reakcióelegyet 160 mg 2alfa-hidroxi-3alfa-4alfaepoxi-ciklopentán-1 béta-N-etil-karboxamiddal kezeljük. A keletkező oldatot 100 ’C-on melegítjük 14 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket először szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 10 — 15 %-os MeOII/CH2Cl2-e1eggyel végezzük. A keletkező terméket fordított fázisú oktadecil-szián-(Ci8)-kötött szilikagélen ezután ismét kromatografáljuk és az eluálást 50 %-os vizes metanollal végezzük. Ilymódon a 2a) példa szerinti 2alfa-3alfa-dihidroxi-4béta-[2- (2fenil-etil-amino)-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil -karboxamidot és a 2alfa-4alfa-dihidroxi-3béta-[2-(2- fenil-etil-amirio)-9-adenil]-ciklopentán-lbéta-N-etil karboxamidot kapjuk. A 2-(2-fenil-etil-amino)-adenint úgy állítjuk elő (amely a kiindulási anyag), hogy 2-klór-adenint felesleges mennyiségű 2-fenil-etil-aminnal reagáltatunk körülbelül 140 'C-on. 5. példa 2,7 g 4béta-(5-amino-6-klór-4-pirimidinil-amino)- 2alfa-3alfa-dimetil-metilén-dioxi-ciklopentán-lbéta- N-etil-karboxamid 40 ml trietil-ortoformáttal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 0,7 ml tömény hicrogénklorid-oldatot. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat, utána az oldószert eltávolítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
