198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HUI 98489 B 2 Az olyan (V) általános képlett! közbenső vegyületeket, amelyekben X hidroxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képlett! vegyületet vagy ennek védett származékát, amelyben X és R2 mindegyike klóratom, először olyan (V) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítunk, amelyben X hidroxicsoport és R2 klóratom, savas hidrolízissel és ezt követően a közbenső vegyületet a b) eljárásváltozatnál leírt módszerrel például olyan (V) általános képlett! vegyületté alakítunk, amelyben X hidroxicsoportot és R2 egy -SR’ vagy -N(R9)R" általános képlett! csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás c) változatát, amely abban áll, hogy a (VII) általános képlett! vegyületekben lévő X csoportot (például klóratom) valamely aminnal cserélünk ki, lényegében a b) eljárásvátozatra leírt módon végezzük. Az R’-SH általános képlett! merkaptánnal való kicserélést előnyösen valamely erős bázis, például alkálifém-hidroxid, így nátriumhidroxid, jelenlétében végezzük. Az amin-kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy a szakterületen szokásos és az itt leírt módszerek szerint állítjuk elő azokat. A (VII) általános képlett! kiindulási anyagokat például lényegében az a) eljárásvátozatnál megadott módon kapjuk, mégpedig megfelelően helyettesített purin-származékokat (VI) általános képletű epoxidokkal íéagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket más (I) képletű vegyületekké alakíthatjuk a fentiek szerint, a szakterületen ismert és a példákban leírt kémiai módszerekkel. Az említett átalakítási reakciókat szabványos módszerek szerint vitelezzük ki, így higftószerek nélkül vagy azok jelenlétében, amelyek előnyösen közömbösek a reagensekkel szemben és ezek oldószerei, katalizátorok, kondenzáló vagy más alkalmas anyagok felhasználása mellett és/vagy közömbös légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten, légköri vagy emelt nyomáson. A találmány kiterjed az eljárás mindazon változataira, amelyek során az eljárás bármely lépésben kapott közbenső terméket kiindulási anyagként használunk és a hiányzó eljárási lépéseket elvégezzük, vagy amelyek során a. kiindulási anyagok reakció körülményei között képződnek, vagy amelyekben a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában használjuk. Amennyiben szükséges a fenti folyamatokat úgy vitelezzük ki, hogy először megvédünk bármely reakcióba léphető reakcióképes funkciós csoportot, például az itt megadott módon. Előnyösen azokat a kiindulási anyagokat használjuk az említett reakciók során, amelyek az előzőekben előnyösnek nevezett vegyületek képződéséhez vezetnek. A találmány leírása az új kiindulási anyagokra és azok előállítási- eljárásaira is kiterjed. A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztásától függően az új vegyületek bármely lehetséges izomer formában léteznek, például diasztereomerek, optikai izomerek (antipódok), racemátok vagy ezek elegyei alakjában. Abban az esetben, ha a fenti vegyületek vagy közbenső termékek diasztereomer elegyek kapjuk, akkor ezeket az egyes racemátokra vagy optikailag aktív izomerekre választjuk szét a szétválasztásra ismert módszerekkel, például frankcionált kristályosítással, frankcionált desztillációval vagy kromatográfiás úton. Az (I) általános képletnek megfelelő racém termékeket vagy a bázikus közbenső termékeket optikai antipódokká rezolválhatjuk, például a diasztereomer sók szétválasztásával, így frankcionált kristályosítással, előnyösen d- vagy I-(tartarát-, dibenzoil-tartarát-, mandelát- vagy kámforszulfonát)-sók frankcionált kristályosításával. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívabb antipódjait különítjük el elsősorban. Végül az (I) általános képletű vegyületeket szabad foimában vagy sóik alakjában kapjuk. Bármely keletkező szabad bázist valamely megfelelő savaddíciós sóvá alalkíthatunk, előnyösen valamely gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény felhasználásával, vagy a keletkező sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk például valamely erős bázis, így fém- vagy ammónium-hidroxid segítségével, vagy bármely bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény alkalmazásával. Ezek és más sók, például a pikrátok, felhasználhatok a kapott bázisok tisztítására is; a bázisokat ezután először sókká alakítjuk. A szabad vegyületek és a sóformában lévő sóik közötti szoros összefüggés miatt az ezzel kapcsolatban említett vegyületeken a megfelő sókat is érteni kell, amennyiben lehetséges és elfogadható az adott körülmények között. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hidrátjaik alakjában is kaphatjuk, vagy magukban foglalhatnak a kristályosításnál használt más oldószereket is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, mégpedig olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek szelektív adenozin (különösen adenozin-2) receptor hatásfokozók és felhasználhatók például pszichózisos zavarok, így a tudathasadásban szenvedők, és a szív- és érrendszeri állapotok, például a magas vérnyomás, a trombózis és az atherosclerozis kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, transzdennális és parenterális beadásra emlősöknek, ideszámítva az embert is, olyan betegségek kezelésére, amelyek felelősek az adenozin (különösen az adenozin-2) receptor stimulációért, ahogy fent megadtuk, így a magas vérnyomásért. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagot olyan mennyiségben tart ilmazzák, amely hatásos adenozin-2 receptor stimulílást tesz lehetővé. A készítmények a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőrnyaggal kombinációban tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatiig hatásos vegyületeket tehát a gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségben tartalmazzák töltőanyagokkal vagy olyan vivőanyagokkal együtt, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális beadásra. A tabletták és a zselatinkapszulák a hatóanyagot általában együtt tartalmazzák: a) higítóanyagokat, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
