198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 oldatot szűrjük, a vizet csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó nátriumsót pedig nagy vákuumban szántjuk. 1,5 liter dimetil-formamidot és 75,3 g (0,5 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánt adunk hozzá, a reakciőelegyet 6 órán át keverjük 110 °C-on, forrón szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 liter forró 1 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, a forró oldatot szűrjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 6 n sósav-oldatot csepegtetünk hozzá pH= 9 érték eléréséig. A csapadékot vákuum alkalmazásával szűrjük, semlegesre mossuk és vákuumban szántjuk. 100,5 g (71,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 228-230 *C. Analízis a C13H20N4O3 (280,3) képlet alapján: számított: C 55, 70 %, H 7, 19 %, N 19, 99 %; talált: C 55, 60 %, H 7, 31 %, N 19, 92 %. Ezt a vegyületet az alábbi módon is előállítjuk: 22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-klorid 20 t%-os tetrahidrofurános oldatához a nedvesség kizárásával, erélyes keverés közben, szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 29,4 g (0,1 mól) 7-(4-etoxi-karbonil-butil)-3-metil-xantin 300 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet felmelegítjük és 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A képződött alkanolát elbontása céljából híg ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml forró n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, a forró oldatot leszűrjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 6 n sósavoldatot csepegtetünk 9 pH-érték eléréséig az elegyhez. A képződött csapadékot leszívatással szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ily módon 24,3 g (86,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 228-230 "C. 2.példa l,7-bisz(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin -(c) képletű vegyület 14 g (0,05 mól) 7-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (amelyet az lb. példa szerint állítunk elő), 8,2 g (0,054 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexán (amelyet az la. példa szerint állítunk elő), 7,5 g (0,054 mól) kálium-karbonát és 300 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át keverjük 110 °C-on, majd forrón szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroform és metanol 10:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon szűrjük át, és diizopropil-éterrel kikeverjük. így analízisre alkalmas tisztaságú nyers terméket kapunk. 14,9 g (75,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 93-95 °C. Analízis a C20H34N4O4 képlet alapján: (394,5): számított: C 60,89 %, H 8,69 %, N 14,20 %: talált: C 60,89 %, H 8,98 %, N 14,17 %. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő ugyanezt a vegyületet az alábbi 6. példában leírt l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantinnak l-klór-5-hidroxi-5- metil-hexánnak a 7-helyzetben történő alkilezése útján. Az így kapott termék fizikai állandói egyeznek a fentebb megadottal. Ugyanehhez a vegyülethez jutunk többek között akkor is, ha 3-metil-xantint két mólekvivalens menynyiségű l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal egy lépésben dialkilezünk, vagy 1, 7-bisz(5-oxo-hexil)-3-metil-xantint két mólekvivalens mennyiségű metil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk vízmentes tetrahidrofuránban. 3. példa 7-(5-Hidroxi-5-metil-hexil) -3-metil-l-propil-xantin - (d) képletű vegyület 40 g (0,14 mól) 7-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (amelyet az lb. példa szerint állítunk elő), 18,5 g (0,15 mól) 1-bróm-propán, 20,7 g (0,15 mól) kálium-karbonát és 300 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 8 órán át 130 °C-on tartjuk. Lehűtés után csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és kloroformmal gondosan extraháljuk. A szerves fázist vízzel semleges kémhatás eléréséig mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó nyers olajos terméket az egyszerűség kedvéért úgy tisztítjuk, hogy kloroform és metanol 25:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon keresztül szű-jük, és diizopropil-éterben kikeverjük, 36,5 g (80,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 59-60 ”C. Analízis a C16H26N4O3 képlet alapján (322,4): számított: C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %; talált: C 59,43 %, H 8,01 %, N 17,29 %. Ugyanezt a vegyületet kapjuk mind 3-metil-l-propil-xantin l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal a 4. példával analóg módon történő alkilezésével, mind 3- me?il-7-(5-oxo-hexiI)-l-propil-xantinbóI metíl-magnézium-bromiddal vagy -kloriddal vízmentes tetrahidrofiránban végzett Grignard-szintézissel. 4. példa 7-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-l,3-dimetil-xantin - (e) képletű vegyület 21,8 g (0,1 mól) 1,3-dímetil-xantint a káliumsója alakjában (amelyet az lb. példával analóg módon állítunk elő 1,3-dimetil-xantinból és ekvimoláris menynyiségű kálium-hidroxidból vízben) 18 órán át keverünk 120 °C-on 16,6 g (0,11 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal (amelyet az la. példa szerint állítunk elő) 500 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet hagyjuk, hogy lehűljön, vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 4 n nátrium-hidroxid-oldatot, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A vízzel semlegesre mosott és megszárított extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 20,7 g (70,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 106-107 'C. Analízis a C14H22N4O3 képlet alapján (294,36): számított: C 57,13 %, H 7,53 %, N 19,03 %; talált: C 57,39 %, H 7,67 %, N 19,28 %. A fenti terméket előállíthatjuk még többek között 7-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantinból (amelyet az lb. példa szerint állítunk elő) és jód-metánból a 3. példa szerint; l,3-dimetil-7-(5-oxo-hexil)-xantinból és metil-magnézium-kloridból vagy -bromidból vízmentes éterben a 9. példa szerint; továbbá 1,3-dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
