198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 E 2 (Ic) illetve (Id) vagy (le) általános képletű triszubsztituált vegyületté alakítjuk. A fenti képletben R2, R4, R5, Rö és n jelentése a fentebb megadott. A kiindulási anyagként alkalmazott , 3-as helyzetben alkilezett Villa típusú mono- vagy di(oxo-álkil)-, Vmc típusú -(omega-alkoxi-karbonil-alkil)- és Vmd általános képletú -alkenil-xantinok vagy ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatók a (II) általános képletű 3-alkil-xantinokból és a szulfoniloxi- vagy halogén-ketonokból - (Vila) és (Vllb) általános képletű vegyületek -, omega-szulfoniloxi- vagy omegahalogén-karbonsav-alkilészterekből illetve a (XIII) általános képletnek megfeleld szulfoniloxi- vagy halogén-alkénekb<51 a mono- és diszubsztituált xantineknek a (Hl) és (IV) általános képletű vegyÖletekkel történd, alkilezésénél már részletesen ismertetett reakciókörülmények között. Az R9 és R10 helyén különféle funkciós csoportokat tartalmazó Villa és VlHc típusú xantinok fémorganikus vegyületekkel történd reagáltatásánál elvben hasonló módon járunk el, mint az alkilezdszerként alkalmazott (ül) általános képletű tercier-alkoholok elállításánál. így a Villa típusú ketonok és a VIIIc típusú észterek reduktív alkilezése történhet például alkil-kálium-, -nátrium-, -lítium-, -magnézium-, -cink-, -kadmium-, alumínium- és -ón-vegyületekkel. Az újabban ajánlott alkil-titán- és -cirkónium-vegyületek [D. Seebach és munkatársai, Angew. Chem., 95, 12-26 (1983)] szintén alkalmazhatók. Mivel a nátrium és kálium alkil-fém-vegyületei a nagy reakcióképességük folytán mellékreakciókra hajlamosak, a cink és a kadmium alkil-fém-vegyületei pedig viszonylag kevéssé reakcióképesek, rendszerint az alkil-lítium- és az alkil-magnézium-vegyületeket (Grignard-vegyületeket) részesítjük eldnyben. Az erdsen nukleofil fémorganikus vegyületek nagyon érzékenyek hidrolízisre és oxidációra. Ezért vízmentes közegben kell dolgoznunk, adott esetben véddgáz-atmoszférában. A szokásos oldószerek vagy diszpergáló közegek a fenti reakciókhoz azok, amelyek az alkil-fém-vegyületek előállításánál is alkalmazhatók. Erre a célra elsősorban az alábbiak jönnek számításba: egy vagy több oxigénatomot tartalmazó éterek, például dietil-, dipropil-, dibutil- vagy diizoamil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, dioxán, tetrahidropirán, furán és anizol; alifás vagy aromás szénhidrogének, így petroléter, ciklohexán, benzol, toluol, xilol, dietil-benzol és tetrahidronaftalin; használhatunk azonban tercier-aminokat, például trietilamint, dipoláros, aprotikus oldószereket, így hexametil-foszforsav-triamidot, vagy a felsorolt oldószerek elegyeit is. Amikor a Villa és a VDIc típusú vegyületet az R4-MgHal általános képletű Grignard-vegyületekkel reagáltatjuk, előnyösen úgy járhatunk el, hogy a fémorganikus vegyület valamely éterrel készített elegyéhez csepegtetjük a keton vagy az észter diklórmetános vagy 1,2-diklór-etános oldatát. Gyakran ajánlatos magnézium-bromid hozzáadása, mivel ez a vegyület részt vesz a komplexszerű gyűrűs átmeneti vegyület kialakulásában, és így növeli a fémorganikus vegyület nukleofil jellegét. A ketonból vagy észterből és a fémorganikus vegyületből álló reákciókomponensek hozzáadását egymáshoz rendszerint -20 és 100 "C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 60 *C között, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük külső hűtés alkalmazása nélkül, s az alkil-fém-vegyületet rendszerint kis feleslegben használjuk. Ezután a reagáltatást általában rövid ideig tartó hevítéssel fejezzük be, visszafolyató hűtő alatt. Ezt többnyire néhány perc és néhány óra közötti ideig végezzük. A képződő alkanolátot előnyösen vizes ammónium-klorid-oldattal vagy híg ecetsavval bontjuk el. A (XIII) általános képletű csoportot tartalmazó Vmd típusú alkenil-xantin C= C kettőskötésére a vízaddíció - amelynél a hidroxilcsoport a Markovnyikov-szabály értelmében a kevesebb hidrogénatomot tartalmazó szénatomhoz kapcsolódik, és tercier-alkohol képződik - rendszerint vizes oldatban vagy szuszpenzióban játszódik le, erős savak, így kénsav, salétromsav vagy foszforsav jelenlétében. Halogénhidrogénsavakat és szulfonsavakat, így trifluor-metil-szulfonsavat, savas ioncserélő gyantákat, bőr-trifluoridkomplexeket vagy oxálsavat is használhatunk katalizátorként. Előnyösen kénsavban dolgozunk, ahol rendszerint elegendő 50-65 % közötti savkoncentráciő és 0-10 'C közötti hőmérséklet alkalmazása. Egyes esetekben azonban a fentinél nagyobb vagy kisebb savkoncentrációt és/vagy alacsonyabb vagy magasabb reakcióhőmérsékletet is alkalmazhatunk. Minden esetben a lehető legalacsonyabb értéken kell tartanunk a reakcióhőmérsékletet, mivel körülbelül 60 *C-nál magasabb hőmérsékleten már zavaró módon észrevehetővé válik az olefinné történő dehidratálódás. Az is előnyöket kínálhat, ha savakkal szemben közömbös oldószereket, így 1,4-dioxánt, benzolt vagy toluolt adunk a reakcióelegyhez. Tekintettel arra, hogy a savval katalizált hidratálásnál, különösen nagyobb savkoncentrációk alkalmazása esetén közbenső termékként észterek képződhetnek, ajánlatos a sav behatása után a reakcióelegy sok vízzel rövid ideig tartó melegítés közben történő kezelése az észterhidrolízis céljából, vagy a reakcióelegy lúgos közegben való feldolgozása. Korábban már részletesen ismertettük azokat a reakciókörülményeket, amelyeket az (Ib) illetve (If) általános képletű 1- és 7H-vegyületeknek az (Ic) vagy (Id) illetve (le) általános képletű triszubsztituált xantinokká (DI), (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületekkel való N-alkilezéssel kívánt esetben történő átalakításánál alkalmazunk. Az R1 és R3 helyén dihidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületekbe ezt a dihidroxi-alkil-csoportot a szokásos módszerekkel visszük be. Ilyen módszereket például a 75 850 sz. európai szabadalmi leírás ismertet. Az (I) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantinok az R4 alkilcsoport lánchosszúságától (legalább két szénatom) és/vagy R5 szubsztituens szerkezetétől (például 2-hidroxi-propil-csoport) függően egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és ennek következtében sztereoizomerek alakjában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű xantin-származékok a kitűnő farmakológiai és a kedvező metabolikus tulajdonságaik, például a májban lévő vegyes funkciós mikroszóma oxidázokkal szembeni tulajdonságaik alapján kiválóan alkalmazhatók hatóanyagként gyó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
