198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 juk olymódon, hogy egy Hal-(CH2)n-COO-alkil általános képletű omega-halogén-alkánsav-alkilésztert két ekvivalens mennyiségű metil-fém-vegyülettel reagáltatunk, ahol az észter két metilcsoport belépése közben a ketonon keresztül tercier-alkohollá alakul át. [Houben Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész (1980), 1171— 1174. oldal]. Hasonló módon alakíthatók át metilfém-vegyületekkel diolokká az omega-hidroxi-karbonsav-észterek [lásd például Houben Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész (1980), 1174-1179. oldal], ahol a hidroxilcsoportot vagy szabadon hagyjuk, vagy védjük, például tetrahidropiranil-(2)- vagy metoxi-metil-éter vagy adott esetben lakton alakjában gyűrűs észterként. A diolok primer hidroxilcsoportját azután ismét szelektíven észterezzük szulfonsav- vagy foszforsav-halogeniddel illetve anhidridekkel, és így a (EH) általános képletű aktív alkilezószereket kapjuk. A fentebb ismertetett módszerekkel előállítható, alkalmas (III) általános képletű vegyületek a következők: [(omega-l)-hidroxi-(omega-l)-metil]-butil, -pentil-, hexil- és -heptil-, [(omega-2)-hidroxil-(omega-2)-metil]-pentil-, hexil-, heptil- és -oktil- valamint [(omega-3)-hidroxi-(omega-3)-metil]-hexil-, heptil-, oktil- és nonil-klorid, -bromid, -jodid, -szulfonát és -foszfát. Az R5 szubsztituensnek a xantingyűrű 1-es vagy 7-es helyzetében és az R6 szubsztituensnek a xantingyűrű 7-es helyzetébe történő bevitelére alkalmas (IV) és (IVa) általános képletű vegyületek közül annyiban foglalnak el különleges helyzetet az alkoxi-metil- és alkoxi-alkoxi-metil-származékok, hogy jóllehet a halogenidjeik eredményesen alkalmazhatók reagensként, azonban legalább is ipari léptékű alkalmazás esetén toxikológiai nehézségek léphetnek fel. Ezért ebben az esetben célszerű a megfelelő szulfonátok alkalmazása. E szulfonátok könnyen hozzáférhetők például alifás karbonsavak és alifás vagy aromás szulfonsavak vegyes anhidridjeinek [M.H. Karger és munkatársai, J. Org. Chem., 36, 528-531 (1971)] és formaldehid-dialkil-acetálok vagy -dialkoxi-alkil-acetálok áttekinthető és közel tökéletesen lejátszódó reakciójával [M.H. Karger és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 92, 5663-5665 (1969)], amelyet az A. reakcióvázlat szemléltet. A képletekben R' jelentése alifás csoport, például metil-, etil- vagy trifluormetilcsoport, vagy aromás csoport, így fenil-, 4-tolilvagy 4-bróm-fenil-csoport, előnyösen metil- vagy 4- tolil-csoport, R8 jelentése egy, az R5 illetve R6 szubsztituens meghatározása szerinti alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport. A reakciót lefolytathatjuk oldószer távollétében vagy vízmentes, a reakciókomponensekkel szemben közömbös, aprotikus oldószerekben, -20 és +40 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 ’C között. Az igen reakcióképes, könnyen hidrolizáló és hőérzékeny szulfonátok elkülönítésére nincs szükség, ezeket célszerűen közvetlenül felhasználjuk nyers termék formájában a xantingyűrű nitrogénatomjának helyettesítéséhez, ahol felesleges az egyébként szokásos bázikus kondenzálószer hozzáadása. Az (Tb), (If), (II), (V) és (VI) általános képletű mono- vagy diszubsztituált xantin-származékok és a megfelelő (ül) vagy (TV) illetve (IVa) általános képletű alkilezőszerek reakcióját a reakciókomponensekkel szemben közömbös hígítószerben vagy oldószerben vitelezzük ki. Erre a célra elsősorban dipoláros, aprotikus oldószerek jönnek számításba, például formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metilpirrolidon, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsavtriamid, dimetil-szulfoxid, aceton vagy butanon; alkalmazhatunk azonban alkoholokat, így metanolt, etilénglikolt és mono- vagy dialkilétereit, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos; együttesen azonban legfeljebb 5 szénatomosak, etanolt, propanolt, izopropanolt, különféle butanolokat; szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így diklórmetánt vagy kloroformot; piridint, továbbá a felsorolt oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyeit is. Az alkilezési reakciókat célszerűen egy bázikus kondenzálószer jelenlétében vitelezzük ki. Erre a célra például a következő vegyületek alkalmasak: alkálifém- vagy alkáli földfémhidroxidok, -karbonátok, -hidridek és -alkoholátok és szerves bázisok, például trialkil-aminok, így trietil- vagy tributil-amin, kvatemer ammónium- vagy foszfóniumhidroxidok, valamint rögzített, adott esetben helyettesített ammóniám- vagy foszfóniumcsoportokat tartalmazó térhálósított gyanták. A xantinszármazékokat azonban a külön lépésben előállított sóik, például az alkálifémsóik, alkáli földfémsóik vagy az adott esetben helyettesített ammónium- vágy foszfóniumsóik alakjában is felhasználhatjuk az alkilezési reakcióhoz. Továbbá a mono- és diszubsztituált-xantin-vegyületeket kényelmesen alkilezhetjük akár a fentebb felsorolt szervetlen kondenzálószerek jelenlétében, akár az alkálifémvagy alkáli földfémsóik alakjában úgy nevezett fázi .transzfer katalizátorok, például tercier-aminok, kvatemer-ammónium- vagy -foszfóniumsóik vagy akár koronaéterek jelenlétében, előnyösen egy kétfázisú rendszerben, a fázistranszfer-katalfzis körülményei között. Alkalmas, többnyire a kereskedelemből beszerezhető fázistranszfer katalizátorok többek között a következők: tetra(l-4 szénatomos alkil)- és metil-trioktil-ammónium- és -foszfónium-, metil-, mirisztil-, fenil- és benzil- tri(l—4 szénatomos alkil)- és cetil-trimetil-ammónium- valamint (1-12 szénatomos alkil)- és benzil-trifenil-foszfóniumsók, ahol rendszerint azok a vegyületek bizonyulnak hatékonyabbaknak, amelyek nagyobb és szimmetrikus szerkezetű kationt tartalmaznak. Amikor a fentebb ismertetett módszerekkel kialakítjuk az (la) általános képletű, valamint az R5 és R5 szubsztituenseket, általában 0 ‘C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-130 "C között dolgozunk, adott esetben emelt vagy csökkentett nyomáson, rendszerint azonban légköri nyomáson. A reakcióidő egy óránál rövidebb időtől több óráig terjedhet. Ha a (TE) általános képletű 3-alkil-xantint az (Ic) általános képletű vegyületté alakítjuk, két tercier-hidrc xi-alkil-csoport bevitelére van szükség. Ekkor vagy egymást követően visszük fel a xantingyűrűre a két azonos vagy eltérő szubsztituenst, vagy úgy is eljárhatunk, hogy két azonos hidroxi-alkil-csoportot viszünk rá a gyűrűre a közbenső termék elkülönítése nélkül, egyedényes (in situ) eljárás alkalmazásával. Amikor reduktív körülmények között lehasítjuk a bonzil- vagy a difenil-metil-csoportot az (le) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
