198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 További speciális kísérletek is meggyőzően igazolják, hogy az (I) általános képlető vegyületek hatékonyabbak, mint a perifériás és agyi vérkeringési zavarok kezelésénél a leggyakrabban alkalmazott xantin-származékok, a pentoxifillin. Jelenleg általánosan elfogadott álláspont az, hogy a kizárólag értágftó hatású gyógyszerek vagy a nagyon erős értágító hatóanyag-komponenst tartalmazó készítmények nem alkalmasak a mikrovérkeringési zavarok kezelésére, mivel ebben az állapotban a fiziológiás értágítási tartalék rendszerint már teljesen kimerült, másrészt fennáll a Steal-jelenség veszélye, ami azt jelenti, hogy a mikrovérkeringésben a tápláló véráramlás káros módon átrendeződik a vérrel már egyébként is rosszul ellátott beteg szövet rovására. Ezért az izolált, vérrel átáramoltatott nyúlfülön norfenefrinnel kiváltott érösszehúzódásra gyakorolt gátló hatást vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál például az 5. példa szerinti vegyület 100 pg/ml koncentrációig nem mutatta a norfenefrin-hatás semmilyen gátlását, míg a pentoxifillin a 10-100 pg/ml közötti koncentrációtartományban a dózistól függően tágította a norfenefrin hatására összehúzódott ereket. Olyan patkányokon végzett krónikus kísérletnél, amelyek egyoldali csípőartériáját eljáijuk, megmutatkozott, hogy az (I) általános képletű vegyületek kedvezően befolyásolják az anyagcserét az isémiás vázizomban. Amikor ugyanis az állatokat 5 hétig például az 5. példa szerint előállított vegyülettel kezeltük naponta három alkalommal mindig 3 mg/kg dózis intraperitoneálís beadásával, akkor a szövetek kémiai színezésével kimutatható volt, hogy a vizsgált isémiás végtag mindkét izmában (tibialis anterior és extensor digitorum longus) jelentős mértékben megnövekedett az oxidativ rostok részaránya. Ezzel szemben egy hasonló kísérlet folyamán a pentoxifillin nem befolyásolta közvetlenül az izmok anyagcseréjét. Az (I) általános képletű vegyületek nagyobb hatékonyságát egy további krónikus kísérlet is alátámasztja, amelynél a vegyületeknek az isémiás vázizom összehúzódóképességére gyakorolt hatását vizsgáltuk olyan patkányokon, amelyek jobboldali combartériáját elkötöttük. Az állatok 20 napig kapták a vizsgálandó készítményt garatszondán keresztül, napi 25 mg/kg orális dózisban. Ezután meghatároztuk az iskémiás izom fáradékonyságát, összehasonlítva a vegyülettel nem kezelt kontroll állatoknál megfigyelttel. Az izmot elektromosan ingereltük percenként körülbelül 80 öszszehúzódással, miután az összehúzóerő csökkent 1, 15 és 45 perces stimulálást követően. Az 5. példa szerinti vegyület - nyilvánvalóan az anyagcsere optimalizálása következtében - szignifikánsan javította az isémiás végtag izomteljesítményét, sőt, még normális összehúzódóképességi értékeket is sikerült elérnünk, amilyent a vegyülettel nem kezelt állatok baloldali egészséges (nem isémiás) izmában mértünk. Ez a javulás együttjárt a mitochondriás légzésszabályozás (RCR = respiratory control rate) fokozódásával. A pentoxifillin hatástalannak mutatkozott ezeknél a kísérleteknél. A vizsgálat alapján az (I) általános képletű vegyületek eltérő eredetű izomenergia-anyagcserezavarok, külünösen a mitochondriális miopátiák kezelésére is alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények mind a humán gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatók. SZABADALMI IGÉNYPONTOK: 1. Eljárás az (I) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantin-származékok, ahol R1 és R3 közül legalább az egyik egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoportot jelent, ahol R4 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2-5 közötti egész szám, és abban az esetben ha R1 és R3 közül csak az egyik képvisel egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoportot, akkor közülük a másik jelentése hidrogénatom vagy egy R5 alkilcsoport, amely legfeljebb 6 szénatomos, és a szénatomlánca legfeljebb 2 oxigénatommal megszakított lehet vagy egy oxocsoporttal vagy legfeljebb 2 hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, ahol az oxocsoportot vagy a hidroxilcsoporto(ka)t legalább 2 szénatom választja el a nitrogénatomtól, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az R3 helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Ib) általános képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R4 és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítása esetén valamely (Ö) általános képletű 3-alkil-xantint, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, adott esetben bázis jelenlétében, vagy a (II) általános képletű vegyület sóját egy (III) általános képletű alkilezőszerrel, ahol X jelentése halogénatom vagy szulfonsav-észter- vagy foszforsav-észter-csoport, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk: vagy b) az R1 helyén a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő R5 csoportot és R3 helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Id) általános képletnek megfelelő (I) általános képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek - ahol R2, R4 és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítása esetén valamely (V) általános képletű 1,3-dialkil-xantint - ahol R2 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - célszerűen bázis jelenlétében, vagy az (V) általános képletű vegyület sóját egy (ül) általános képletű alkilezőszerrel - ahol R4 és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, X jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk ; vagy c) valamely (II) általános képletű alkil-xantint, cégszerűen bázis jelenlétében, vagy a (II) általános képletű vegyület sóját egy (IVa) általános képletű vegyülettel, ahol R6 jelentése megegyezik R5 jelentésével vagy benzil- vagy difenil-metil-csoport, reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű 3,7-diszubsztituált-xantint, ahol R2 és R6 jelentése a fenti, előnyösen bázis jelenlétében, vagy a (VI) általános képletű vegyület sóját egy (ül) általános képletű vegyülettel az 1-es helyzetben alkilezzük, és a kapott (le) általános képletű vegyületek közük - ahol R2, R4, R6 és n jelentése a fenti - egy olyan (le) általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése benzilvagy difenil-metil-csoport vagy alkoxi-metil- vagy alkoxi-alkoxi-metil-csoport, redukáló illetve hidrolizáló körülmények között egy (If) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2, R4 és n jelentése a fenti; vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
