198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 B 2 (0,11 mól) l-klór-5-hexanon, 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonát és 500 ml dimetil-formamid elegyét 1,5 órán át 110 'C-on keverjük. További keverés közben hagyjuk, hogy az elegy lassan lehűljön, szűrjük, a szűrőn lévő sót dimetil-formamiddal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml metanolban felvesszük, 50 ml vizet és 2 ml tömény kénsavat adunk hozzá, és 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 33 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal gondosam kirázzuk. Az egyesített kloroformos oldatokat kevés vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 25,8 g (80,5 mól) szilárd nyers terméket kapunk, amelyet etanolból forrásponton kristályosítunk át petroléter hozzáadása mellett. 23,1 g (72,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 111-113 *C. Analízis a C15H20N4O4 képlet alapján (320,3): számított: C 56,24 %, H 6,29 %, N 17,49 %; talált: C 56,31 %, H 6,35 %, N 17,21 %. b) l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-7-(2-hidroxi-2-metilpropil) -3-metil-xantin - (r) képletű vegyület 22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-klorid 20 %-os tetrahidrofűrános oldatához, amely a kereskedelemből beszerezhető, a nedvesség kizárásával, erőteljes keverés közben, szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 32,0 g (0,1 mól) 3-metil-l-(5-oxo-hexil)-7-(2-oxo-propil)-xantin (amely a fenti a) pont szerint állítunk elő) 100 ml vízmentes diklór-etánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet felmelegítjük és két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és a nyers terméket ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk. 25.8 g (73,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 121-123 'C. Analízis a C17H28N4O4 képlet alapján (352,4): számított: C 57,93 %, H 8,01 %, N 15,90 %; talált: C 57,70 %, H 7,93 %, N 15,83 %. A fenti vegyületet többek között 3-metil-xantinból is előállíthatjuk kétlépéses szintézissel. Ekkor a 3- metil-xantint l-klór-2-hidroxi-2-metil-propánnal reagáltatjuk, és 51 %-os termeléssel kapunk 7-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-xantint (op. 268-269 °C), ezután az 5b. példában leírtak szerint 1-es helyzetben alkilezünk l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal. A termelés 79,5 %. 12. példa 1 -(4-Hidroxi-4-metil-pentil) -3-metil-7-propil-xantin a) l-Klór-4-hidroxi-4-metil-pentán 44.9 g (0,6 mól) metil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készült 20 %-os oldatát vízmentes éterben 60,3 g (0,5 mól) l-klór-4-pentanonnal reagáltatjuk az lai. példában megadott módon. A reakcióelegyet az ott leírtak szerint dolgozzuk fel. 42.7 g (62,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fp. 77-78 ‘C/17 bar (1700 Pa). Összegképlet: C6H13CIO (136,6). b) l-(4-Hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-7-propil-xantin - (s) képletű vegyület 20.8 g (0,1 mól) 3-metil-7-propil-xantin 250 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 5,6 g (0,1 mól) kálium-hidroxid lOO.ml metanollal készült oldatát. Melegítéskor tiszta oldat képződik, amelyet csökkentett nyomáson bepárolunk. A xantinvegyület visszamaradó káliumsóját nagyvákuumban szárítjuk, majd hozzáadunk 500 ml dimetil-formamidot és 15,0 g (0,11 mól) í-klór-4-hidroxi-4-metil-pentánt, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük 80 'C-on. Az elegy feldolgozását az 5b. példában leírt módon végezzük. A képződő 25,1 g (81,4 %) nyers terméket diizopropil-éterből kevés ecetsav-etilészter hozzáadásával forrásponton történő átkristályosítással tisztítjuk. 19.2 g (62,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 96-98 'C. Analízis a C15H24N4O3 képlet alapján (308,4): számított: C 58,42 %, H 7,84 %, N 18,17 %; talált: C 58,49 %, H 7,82 %, N 18,19 %. A fenti vegyületet előállíthatjuk 3-metil-l-(4-oxopentil)-7-propil-xantinból az oxoalkil-oldalláncba metilcsoport bevitelével metil-lítium vagy metil-magnézium-halogenid segítségével a 9. példa eljárásával analóg módon, vagy l-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-3- metil-xantinból a 7-es helyzetben 1-bróm- vagy 1- klór-propánnal történő alkilezéssel a 3. példa eljárásával analóg módon, vagy 3-metil-l-(4-metil-3-pentenil)-7-propil-xantinból a kettőskötéshez történő savval katalizált vízaddícióval a 14. példában megadott módon. 13. példa 3-Etil-l-(6-hidroxi-6-metil-heptil)-7-metil-xantin a) 1 -Bróm-6-hidroxi-6-metil-heptán 89,8 g (1,2 mól) metil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készült 20 %-os oldatához 500 ml vízmentes étert adunk, és keverés közben 0-5 "C-on hozzáadjuk 102,3 g (0,46 mól) 6-bróm-hexánsav-etilészter 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keveijük szobahőmérsékleten, majd 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, végül jégre öntjük, és 50 %-os ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá a képződött csapadék teljes oldódásáig. Az oldatot éterrel többször kirázzuk, az éteres extraktumot vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal; majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot frakcionált desztillálásnak vetjük alá. 80.2 g (83,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fp. 77-79 "C/2 mbar (200 Pa). Összegképlet: CsHnOBr (209,1). b) 3-Etil-l-(6-hidroxi-6-metil-heptil)-7-metil-xantin - (t) képletű vegyület 23.2 g (0,1 mól) 3-etil-7-metil-xantin-káliumsóhoz (amelyet a 12b. példa szerinti eljárással analóg módon állítunk elő) 500 ml dimetil-formamidot és 23,0 g (0, 11 mól) l-bróm-6-hidroxi-6-metil-heptánt adunk, és a reakcióelegyet 8 órán át keverjük 120 “C-on. A reakcióelegyet az 5b. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A képződő olajos terméket állni hagyjuk, majd a képződő kristályokat diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 23,7 g (73,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 86-87 “C. Analízis a C16H26N4O3 képlet alapján (322,4): számított C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
