198486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier-hidroxi-alkil-xantinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198486 E 2 A találmány tárgya eljárás új xantin-származékok előállítására, amelyek legalább egy tercier-hidroxi-alkil-csoportot tartalmaznak 1-es vagy 7-es helyzetben, továbbá eljárás ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek különösen perifériás és agyi vérkeringési zavarok kezelésére alkalmasak. Ismertek már a vérkeringést elősegítő 1-oxoalkil-3,7-dialkil-és 7-oxoalkil-l,3-dialkil-xantinok illetve a szekunder alkoholos hidroxilcsoportot tartalmazó 1- hidroxi-alkil-3,7-dialkil- és 7-hidroxi-alkil-l,3-xantonok. E vegyületek közül nagy jelentőségre tett szert a pentoxifillin, amely 3,7-dimetil-l-(5-oxo-hexil)-xantin, mind a perifériás, mind az agyi vérkeringési zavarok gyógyszeres kezelésénél .Mint az egyik legújabb érterápiás gyógyszer [Schweiz.med.Wschr., 111, 637-640 (1981)], a pentoxifillin jelenleg számos országban előkelő helyezést ért el például a perifériás artériás elzáródások kezelésére alkalmazott gyógyszerek között, s némelyik országban az agyi vérkeringési zavaroknál is jó eredménnyel használatos. Jóllehet a fenti ismert készítmény hatása klinikailag jól megalapozott, hátránya, hogy mind a hatóanyag, mind pedig az első, farmakológiailag szintén aktív metabolitja, az l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin állatban és emberben gyorsan és tökéletesen átalakul. Ez az átalakulás szinte kizárólag az oxo-illetve hidroxi-oldallánc enzimes oxidációján keresztül megy végbe, és kifejezetten máj-"first-pass" hatással van kapcsolatban. Ez azt jelenti, hogy elsősorban orális beadás esetén a bevitt dózis jelentős része a gyomor-bél traktusból történő felszívódás és a kapuérrendszeren át a májhoz - az idegen anyagok legfontosabb szűrőszervéhez - való eljutás után már a májon történő első áthaladás folyamán a gyógyszerlebontó enzimek hatására metabolizmust szenved. így a tökéletes felszívódás ellenére is a hatóanyagok csupán egy meghatározott része jut el változatlan alakban a szisztémás nagy vérkeringésbe. A "firstpass" hatás, amelyet preszisztémás eliminációnak is neveznek, ennek következtében azt eredményezi, hogy a változatlan hatóanyag csak kisebb mennyiségben áll rendelkezésre a szisztémás hatás kifejtéséhez. A kifejezett "first-pass" hatással kapcsolatos hátrány nem annyira az, hogy az orálisan beadott dózis a szisztémás vérkeringés eléréséig csökken, hanem az, hogy a fentebb vázolt folyamat egyénenként jelentősen eltérő [ Schweiz, med. Wschr., 110, 354-362 (1980)], ami megnehezíti a kötelező érvényű adagolási előírás kidolgozását és hátrányosan befolyásolhatja a gyógyítás eredményességét. Ez a kevéssé kielégítő helyzet indokolja a gyógyító orvosok igényét és a gyógyszerkutatás intenzív erőfeszítéseit olyan új xantin vegyületek iránt, amelyek hasonlóan jó vagy lehetőleg még kedvezőbb farmakológiái hatás és ugyanolyan kitűnő elviselhetőség mellett lényegesen nagyobb metabolikus stabilitással rendelkeznek, azaz sokkal csekélyebb mértékű vagy elhanyagolható "first-pass" hatás jellemzi őket, és ennek következtében biztonságosabb lehet az adagolásuk a gyógyítás során. Az ilyen készítmények valóban haladást képviselnének a perifériás és agyi vérkeringési zavarok gyógyszeres gyógyításánál, amely vérkeringési zavarok a leggyakoribb betegség- és halálokok közé tartoznak az iparosodott országokban. Meglepő módon azt találtuk, hogy a hidroxilcsoportot hordozó szénatomnál lévő szekunder hidroxialkil-csoport eddig nem vizsgált alkil-elágazása, függetlenül attól, hogy 1-es és/vagy 7-es helyzetben kapcsolódik-e a hidroxi-alkil-csoport a xantingyűrűhöz, olyan vegyületekhez vezet, amelyek most már tercier alkoholcsoportot tartalmazó hidroxi-alkil-oldallánca ellenáll a máj vegyesfunkciós mikroszomális oxidáz enzimjeinek, és amely vegyületek eleget tesznek a többi, fentebb felsorolt terápiás követelménynek. A találmány értelmében az (I) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantin-származékokat állítjuk elő, ahol R1 és R3 közül legalább az egyik egy (la) általános képletű, tercier-alkohol-csoporttal rendelkező elágazó hidroxi-alkil-csoportot jelent, ahol R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2-5 közötti egész szám, és az adott esetben jelenlevő másik R1 vagy R3 jelentése hidrogénatom vagy egy R5 alkilcsoport, amely legfeljebb 6 szénatomos, és a szénlánca legfeljebb 2 oxigénatommal megszakított lehet vagy egy oxocsoporttal vagy legfeljebb 2 hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése metil- vagy etilcsoport. Hasonlóképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R3 közül csak az egyiknek a jelentése egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil- csoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése metilcsoport és n értéke 3-5 közötti egész szám, úgy, hogy az (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoport [(omega-l)-hidroxi-(omega-l)-metil]-pentil-, hexil- vagy -heptil-csopoitot képvisel; s e vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R2 jelentése metil- vagy etil-csoport. Különösen kiemelendők továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoport, és R3 jelentése alkil-, hidroxi-alkil- vagy alkoxi-alkil-csopoit, ahol mindegyik esetben a szénatomok száma 1- 4. Ilyen vegyület például a 7-(etoxi-metil)-l-(5- hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin. Az R1 vagy R3 helyén lévő R5 csoport jelentése például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport, ezek hidroxi- és oxoszármazékai, ahol a hidroxilcsoport illetve az oxocscport és a nitrogénatom között legalább 2 szénatom helyezkedik el, így a hidroxi-etil-, 2- és 3-hidroxiprcpil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2-, 3- és 4-hidroxi-butil-, 2- h, idroxi-2-metil-propil-, 3,4-dihidroxi-butil-, 4,5- illetve 3,4-dihidroxi-pentil-, 5,6- illetve 4,5-dihidroxihexil-, 4-hidroxi-pentil-, 5-hidroxi-hexil-, 2-oxo-propil-, 3-oxo-butil-, 4-oxo-pentil- vagy 5-oxo-hexil-csopoit, valamint alkoxi-alkil- és alkoxi-alkoxi-alkil-csopo;t, mint metoxi-metil-, -etil- és -propil-csoport, etoxi-metil-, -etil- és -propil-csoport, propoxi-metil- és -etil-csoport, metoxi-etoxi-metil- és -etil- vagy etoxi-etoxi-metil- és -etil-csoport. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket például úgy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
