198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 cím szerinti vegyületből 200 g-ot kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 88 %. Op.: 170-172 °C. IR spektrum (KBr tabletta, cm'1): 1657, 1618, 1578. •H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,33 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,66 (1H, s), 2,17 (3H, d, J= 1,3 Hz), 2,94 (4H, m), 3,97 (6H, m), 7,10 (1H, q, J= 1,3 Hz), 9,24 (1H, s). A következő vegyületeket szintén hasonló módon állítottuk elő: 2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 252,8 QC) 6-n-propil-2-piperazon-pirido[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-on (op.: 143 "C) 6-(metoxi-etil)-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on 6-benzil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 160-163 ”C) 6-metil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (olaj) 6- etiI-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on-7-karbonsav etilészter 7- fenil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on 6-etil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 149-152 "Q 6-i-propil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 161 "O 6-fenil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (op.: 100-105 *C) 6-ciklopropil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on 6-etil-8-benzil-2-piperazino-pirido[4,3-d]pirimidin -5(6H)-on (op.: 231,7 °C) 6-etil-2-homopjperazinopirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on 15. referencia példa 6-[2-(2’-tetrahidropiramloxi)-etil]-2-(4-benzil-piperazino)- -pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on Miután 240 mg nátrium-hidridet (60 %-os olajos szuszpenzió, 6 millimól) hexánnal mostunk, 2 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. Ezután 10 ml dimetil-formamidbam oldott 8. referencia példa szerinti vegyilletet, vagyis 2-(4-benzil- piperazino)-4-metil-N-(2-(2’-tetrahidro-piraniloxi)-etil)- pirimidin-5- kprboxamidot adunk hozzá. A kapott elegyet 150 °C-on 7 órán keresztül keverjük. Miután a dimetilformamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 100 ml vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil- acetátot alkalmazva, így 0,86 g cím szerinti terméket kapunk sárgás olajos anyag formájában (kitermelés: 64 %). IR spektrum (tiszta, cm'1): 1650, 1615, 1573, 1530, 1505. 1H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,3-2,0 (6H, m), 2,52 (4H, m) 3,56 (2H, s), 3,4-4,3 (10H, m), 4,56 (1H, m), 6,26 (1H, d, J= 7,4 Hz), 7,33 (5H, s) 7,40 (1H, d, J= 7,4 Hz), 9,22 (1H, s). 16. referencia példa 6-(2-hidroxietil)-2-piperazino-pirido[4J3-d]-pirimidin-5(6H)-on 450 mg 2-(4-benzil-piperazino)-6-(2-(2’-tetrahidropiraniloxi)- etil)-pirido [4,3-d] pirimidin-5(6H)-ont, melyet a 15. referencia példa szerint állítottunk elő, 15 ml etanol és ecetsav 2:1 térfogatarányú elegy ében oldunk, majd 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk hozzá, és a reakcióelegyet hidrogénezzük környezeti nyomáson 80 °C-on 6,5 órán keresztül. A debenzilezés után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk. 17. referencia példa 6-etil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-on-8-karbaldehid 4,0 ml dietil-formamidban 0,4 g 2-(4-benzil-piperazino)-4-metil- pirimidin-5-karbonsavat (a 3. referencia példa szerinti vegyület) oldunk. Szobahőmérsékleten 0,5 ml foszfor-oxikloridot csepegtetünk hozzá, majd 100 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül. Hűtés után a reakcióelegyet t izes nátrium-karbonát oldatba öntjük, majd a semlegesítés után kloroformmal extraháljuk. Miután a kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson lepárolva 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 60 %. Op.: 151,9 °C. Töpiegspektrum: 377 (molekula ion csúcs) IR spektrum (KBr tabletta cm'1): 1690, 1662, 1628, 1570. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,39 (3H, t, J= 7 Hz), 2,52 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,02 (4H, m), 4,05 (2H, q, J= 7 Hz), 7,33 (5H, s), 8,18 (1H, s), 9,19 (1H, s), 10,33 (1H, s). 18. referencia példa 6-metil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4£-d]-pirimidin~5(6H)-on-8-karbaldehid-oxim A 17. referencia példa szerint előállított 6-etil-2- (4-benzil- piperazino)-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)on-8-karbaldehid 3,0 g- ját dimetil-szulfoxidban oldjuk. Az oldatot 50 'C-ra melegítjük, és ekkor 10 ml, 0,83 g hidroxilamin-hidrokloridot és 0,7 g káliumhidroxidot tartalmazó vizes oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet keverjük, és további 30 percig reagálni hagyjuk. Ezután az oldatot vízve öntjük, és a csapadékot leszűrjük, majd metanollal mossuk. Csökkentett nyomáson szárítva 2,65 g világossárgás kristályokat kapunk. Kitermelés: 82 %. Op.: 226,6 "C. Tömegspektrum: 392 (molekula ion csúcs) IR spektrum (KBr tabletta, cm"1): 3355, 2174, 1654, 1645, 1582. 1H-NMR spektrum (DMSO-dő oldat, 5 ppm): 1,32 (3H, t, J= 7 Hz), 2,56 (4H, brs), 3,62 (2H, s), 3,80-4,10 (6H, m), 7,32 (5H, s), 8,06 (1H, s), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
