198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 Rl ' kiindulási anyagnak R2 op.(‘C) megfelelő referencia példa száma-N(CH3)2-NHCH3 67-N(CH3)2-NHEt 67-NEt2-NH2 116-120 67-NEt2-NHCH3 67-NEt2-NHPr* 67-NEt2-OHC3 67-NEt2-SCH3 67-NPr2n-NHEt 67 69. referencia példa 2-Piperazino-4-etilamino-pirimidin-5-karbonsav-dietílamid 20 ml etanol és 0,1 ml 99 %-os hangyasav elegyében 0,1 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátort, 0,33 g (0,83 millimól) 2-(4- benzil-piperazino)-4-etilamino-pirimidin-5-karbonsav- dietilamidot (68. referencia példa szerinti vegyület) forralunk refluxfeltét alatt 1 órán keresztül azért, hogy a vegyület hidrogénezés közben bomlást szenvedjen. A katalizátort leszűrjük, az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, így 0,26 g cím szerinti terméket kapunk olajos anyag formájában. Kitermelés: kb. 100 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,23 (9H), 3,36 (4H, m) 4,47 (6H), 4,21 (4H, m), 7,05 (1H, br.t, J= 5 Hz), 7,27 (5H, s), 7,90 (1H, s). A kővetkező vegyületeket szintén hasonló módon állítjuk elő. 4-R4-5-R3-2-piperazino-pirimidin A kiindulási anyagnak R3 R4 op.(’C) megfelelő referencia példa száma-CO2CH3 NHEt 190-192 65-CO2CH3 NHPr* 65-C02Et-OH 221-223 62-C02Et -nh2 208-210 60-C02Et-NHCH3 64-C02Et -■N(CH3)2 64-C02Et-NHEt 64-C02Et-NEt2 64-C02Et-NHPi* 64 -CChEt -NHCOCH3 232-233 61-C02Pr‘-NHEt 65-CONHCH3-NHCH3 68-CONHEt-nh2 68-CONHEt-NHEt 68 -CON(CH3)2-NHCH3 68-CON(CH3)2-NHEt 68-CONfet2-nh2 248-250 68-CONEt2-NIICH3 68-CONEt2-NHPr* 68-CONEt2-OCH3 68-CONEt2-SCH3 68-CONPr2n-NHEt 68-CN-OH 60 ■CH2CONHEt -NHEt 72 70. referencia példa 4-hidroxi-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5- -(etilacetát) 0,57 g (24,8 millimól) fém nátrium és 30 ml etaríol reakciójából származó etanolos nátrium-etoxid oldathoz 6,61 g (24,7 millimól) l-amidino-4-benzilpiperazin-szulfátot, majd 10 ml etanolban oldott 5,0 g (24,7 millimól) 2-formil-borostyánkősav-etilésztert (az Ann. 363, 340-ben leírt vegyület) csepegtetünk 15 perc alatt. A kapott elegyet ezután 4,5 órán keresztül refluxfeltét alatt forraljuk. Miután a reakcióelegyet lehűtjük, a kristályokat kiszűrjük, és vízzel mosva 3,65 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 41 %. Qp : 203-205 ‘C. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,17 (3H, t, J= 7 Hz', 2,50 (4H, m), 3,26 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,71 (4H, m), 4,01 (2H, q, J= 7 Hz), 7,31 (5H, s), 7,66 (1H, s). 71. referencia példa 4-klór-2-(4-benzil-piperazino )-pirimidin-5- -(etil-acélát) 3,0 g (8,0 millimól) 4-hidroxi-2-(4-benzil-piperazinc)-pirimidin- 5-(etil-acetát) (70. referencia példa szerinti vegyület és 50 ml toluol elegyét adjuk 1,12 ml (8,03 millimól) trietil-amin és 0,90 ml (9,66 millimól) foszfor-oxiklorid elegyéhez. A kapott reakcióéi'gyet szobahőmérsékleten keverjük két órán keresztül, majd 1 órán át refluxfeltét alatt forraljuk. Az oldatot vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk A kloroformos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában. Kitermelés: 59 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,25 (3H, t, J= 7 Hz), 2,48 (4H, m), 3,53 (4H, s), 3,81 (4H, m), 4,17 (2H, s, J= 7 Hz), 7,31 (5H, s), 8,10 (1H, s). 72. referencia példa 4-etilamino-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5- -ecetsav-etilamid 1,41 g (3,76 millimól) 4-klór-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5- (etil-acetát) (a 71. referencia szerint előállított vegyület), 5 ml etil-amin és 20 ml izopropanol elegyét egy nyomásálló edénybe helyezzük, majd 120 *C hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szántjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva 0,58 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 40 %. Op 103-107 *C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,07 (3H, t, J= 7 Hz). 1,21 (3H, t, J= 7 Hz), 2,48 (4H, m), 3,16 (2H, s), 2,20-2,50 (4H), 3,54 (2H, s), 7,32 (5H, s), 7,59 (1H, s). 73. referencia példa 2-Piperazino-6,7-dimetoxi-kinazolin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
