198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 10 ml etanolban 100 mg 2-(4-benzil-piperazino)N-etil-4-metiltio- pirimidin-4-karboxamidot oldunk, melyet a 29. referencia példa szerint állítottunk elő, és ehhez 500 mg Raney-nikkel katalizátort adunk, majd a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül forraljuk refluxfeltét alatt. A Raney-nikkelt a reakcióelegyből leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 10 ml metilén-kloridhoz és 1 ml vízhez adjuk. A kapott elegyet ezután fázisokra választjuk szét. Miután a metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, 40 mg cím szerinti termékké pároljuk be. A kapott termék színtelen olaj. Kitermelés: 64 %. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 5 ppm): 1,23 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,95 (4H, m), 3,45 (2H, d.q, J= 5,3 és 7,0 Hz), 3,85 (4H, m), 6,20 (1H, br.t), 8,71 (2H, s). 31. referencia példa 6-etil-2-(4-benzil-piperazino)-l,4-dihidro-pirido-[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 0,80 g (21 millimól) lítium-alumínium-hidridhez 1,5 g, 11. referencia példa szerint előállított 6-etil-2-(4-benzil-piperazino)-pirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-ont adunk. Miután a reakcióelegyet 4 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, a reakcióelegyhez vizet adunk, hogy a lítium-alumínium-hidrid feleslegét elbontsuk. Ezután nátrium-hidroxid-vizes oldatát és kloroformot adunk a kapott reakcióelegyhez, és ezzel extraháljuk. Miután a kioroformos fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva 1,4 g világossárga kristályokat kapunk. A nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítva 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 72 %. Op.: 200-203 ”C. Tömegspektrum: 351 (M+). IR spektrum (CHCI3 oldat, cm-1): 1640, 1565, 1529. 1H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): . 1,30 (3H, t, J= 7 Hz), 2,50 (4H, m), 3,54 (6H, m), 3,90 (2H, q. J= 7 Hz), 4,42 (2H, s), 4,87 (1H, brs), 5,92 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,32 (5H, m). A következő vegyületet szintén hasonló módon állítottuk elő: 6-metil-2-(4-benzil-piperazino)-1,4-dihidro- pirido[4,3 - d]-pirimidin-5(6H)-on Op.: 181-183 'C 32. referencia példa 6-etil-2-piperazino-l ,4-dihidro-pirido[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-on A 31. referencia példa szerint előállított 6-etil-2- (4-benzil- piperazino)-1,4-dihidro-pirido-[4,3-d)-pirimidin-5(6H)-on 1,0 g- ját 20 ml metanolban oldjuk, majd 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk hozzá. A kapott elegyet 70 *C-on 2,5 órán keresztül keverjük hidrogén atmoszférában. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, á szűrletet bepároljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. Kitermelés: 117-120 °C. (bomlik). Tömegspektrum: 247 (M+). 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,30 (3H, t, J= 7 Hz), 2,90 (4H, m), 3,55 (4H, m), 3,88 (2H, q, J= 7 Hz), 4,40 (2H, s), 5,98 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz). A következő vegyületet szintén hasonló módon állítottuk elő: 6-metil-2-piperazino-1,4-dihidro-pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on 33. referencia példa 3-(etil-amino)-propionsav etilészter 500 ml etanolban 50 g (0,50 mól) etil-akrilátot oldunk. Miközben az így kapott oldatot jéghűtés közben keverjük, 36 g (0,55 mól) 70 %-os vizes etil-amin oldatot és 100 ml etanolt csepegtetünk hozzá 3,5 óra alatt. Miután a reakciót további 3 órán keresztül folytatjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepárolva 50,5 g cím szerinti terméket kapunk színtelen folyadék formájában. ~ Kitermelés: 70 %. Forráspont: 65 "C/l,33x10s Pa IR spektrum (cm-1): 3320 (széles), 1735. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1.0- 1,4 (6H, m), 2,4-3,0 (6H, m), 4,16 (2H, q, J= 7,0 Hz). 34. referencia példa N-etil-N-( etoxi-malonil)-b-alanin-etilészter A 33. referencia példában kapott 3-(etil-amino)propionsav-etil- észter 45 g-ját (0,30 mól) jéghűtés közben keverjük, és 37,3 g (0,27 mól) kálium-karbonátot, 250 ml toluolt és 250 ml vizet, valamint 67,7 g (0,45 mól) etil-malonil-kloridot csepegtetünk hozzá fél óra alatt. Miután a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 3 órán keresztül keverjük, a reakcióelegyet hagyjuk, hogy fázisokra váljon szét. A toluolos fázist egymást közetően 5 %-os sósavval, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A toluolt csökkentett nyomáson lepárolva 64,3 g cím szerinti terméket kapunk színtelen folyadék formájában. Kitermelés: 83 %. IR spektrum (cm'1): 1735, 1648. 1 H-NMR spektrum (CDCb Oldat, 8 ppm): 1.1- 1,3 (6H), 2,64 (2H), 3,2-3,8 (6H), 4,0-4,2 (4H). 35. referencia példa 1 -etil-piperidin-2,4-dion-3-karbonsav etil-észter 300 ml etanol és 5,8 g fém nátrium reakciójából származó nátrium- etoxidos oldathoz 62,2 g N-etil- N-(etoxi-malonil)-b-alanin etilésztert adunk. A kapott elegyet 4 órán keresztül reflux- feltét alatt forraljuk. Miután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön, az etanolt ledesztilláljuk. Ezután etil-acetátot és híg vizes hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet kirázzuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, és szárítjuk, majd bepároljuk. így 36,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában. Kitermelés: 71 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
