198480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furaltadone-mezilátsó előállítására
1 2 HU 198480 B A találmány tárgya eljárás furaltadone-mezitlátsó és hidrátjai előállítására. Közelebbről, a találmány az 5-(4-morfolinil- metil)-3-[ [(5-nitro-2-furanil)-metilén]-amino]-2-oxazolidinon (a továbbiakban: furaltadone) vízoldható mezilátsójának, illetve az utóbbi 5 hidrátjatinak az előállítására vonatkozik. A furaltadone jól ismert antibakteriális vegyidet, elsősorban az állatgyógyászatban használják. Csak korlátozottan oldódik vízben, azaz 25 ’C-on mintegy 75 mg oldódik 100 ml-ben (0,075 %). 10 A 16943 és 26665 számú izraeli szabadalmi leírásokból ismeretesek a furaltadone-nak olyan savaddíciós sói, amelyeknek az oldékonysága jobb a furaltadone-énál. így például a hidrokloridsó 4 %-os oldatot ad. Az oldékonyságnak ez a mértéke azonban 15 nem teszi azt lehetővé, hogy ezekből a sókból stabil vizes koncentrátumokat készíthessünk. „Vizes koncentrátum” alatt a jelen találmány kapcsán olyan vizes elegyet értünk, amely nagy mennyiségben tartalmaz furaltadone-származékot, és amely gyorsan 20 oldódik vízben haszonállatok és szárnyasok kezelésére alkalmas koncentrációt biztosítva. Közismert, hogy beteg háziállatok és szárnyasok gyógyszeres kezelésére a leginkább előnyös az ivóvíz. A furaltadone-t napjainkig per os alkalmazták vagy 25 pedig ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt, például port vagy tablettát oldottak a ivóvízben, ami kifejezetten nehézkes és kellemetlen művelet. Ugyanakkor a furaltadone-t a felhasználáshoz szükséges végső dózisban tartalmazó oldatot szállítani és 30 tárolni túlságosan is költséges és nem praktikus. Célul tűztük ki tehát a furaltadone olyan gyógyászatiig hatékony sójának az előállítását, amely jobban oldódik az ismert sóknál, azaz lehetővé teszi olyan magas hatóanyagtartalmú koncentrátum előállítását, 35 amely készségesen oldódik, ha kívánt mennyiségű ivóvízzel elegyítjük. Felismertük, hogy ha furaltadone-t metán-szulfonsavval reagáltatunk, akkor furaltadone-mezilát képződik, amely szobahőmérsékelten 14 %-os oldatot 40 ad, és amelynek oldódási sebessége nagy. Felismertük továbbá, hogy meglepő módon a furaltadone-mezilát oldékonysága vízben lényegesen megnő citromsav jelenlétében.Célcerűa furaltadonemezilát és a citromsav tömegarányát ilyenkor 1:1 és 45 4:1 közé, előnyösen 2:1 arányértéke beállítani. Ez az utóbbi felismerés azért tekinthető felettébb meglepőnek, mert a furaltadone-citrátnak meglehetősen alacsony az oldékonysága (2 %) és a citromsavnak furaltadone-hidrokloridhoz való hozzáadásakor az 50 utóbbi vízoldékonysága jelentős mértékben nem növekszik. A furaltadone-mezilátot és citromsavat tartalmazó vizes gyógyászati készítmények önmagukban ismert módon, a következőkben leírtak szerint állíthatók elő. 55 A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 18 g furaltadone-t 200 ml etanolban szuszpendá- 60 lünk, majd a szuszpenziót igen intenzív keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásba hozzuk. Ezután beadagolunk egyetlen adagban 5,83 g metán-szulfonsavat. Az így kapott voluminózus szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő al- 65 kai mazásával 15 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és további 30 percen át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd az elkülönített kristályokat etanollal mossuk. A nyers kristályokat etanolban újraszuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásba hozzuk. Ezután vizet adagolunk, míg a képződött hemihidrát teljesen feloldódik, majd a forró oldatot szűrjük és a szűrletet jeges fürdőben lehűtjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szobahőmérsékeleten levegőn megszáradni hagyjuk. így 97,4 % mennyiségben a 258 - 260 “C olvadáspontú furaltad one-mezilátsót kapjuk. Elemzési eredmények a C14H20N4O9S . 1/2 H2O képlet alapján: számított: C % = 39,16, H % = 4,98, N % = 13,05, S % = 7,46; talált: C % = 38,98, H % = 4,76, N % = 13,00 S % = 7,38. Tömegspektrum (Cl, metán): M + 1325,3 (furaltadone) 96,9 (metán-szulforsav) IR-spektrum: 3180, 3060, 1780, 1420, 1360, 1030, 970 és 745 cm'1 Vízoldékonyság szobahőmérsékleten: 140 mg/ml (megfelel 108 mg furaltadone/ml értéknek) Vízoldékonyság 37 ”C-on: 250 mg/ml (megfelel 192 mg furaltadone/ml értéknek) 2. példa Összekeverünk 2 g furaltadone-mezilátot és 1 g citromsavat, majd a kapott keverékhez 10 ml vizet adunk. Keverés közben gyors feloldódás megy végbe, miáltal 20 %-os vizes furaltadone-mezilát- oldatot (megfelel 15,39 %-os furaltadone-oldatnak) kapunk. Két hónapon át szobahőmérsékleten való állás után vizsgálva az oldat teljes hatékonyságát megtartja. Azonos módon állíthatók elő a következő oldatok is: a) 1 g furaltadone-mezilát és 1 g citromsav kévéi ékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os oldatot kapunk. b) 2,5 g furaltadone-mezilát és 1,25 g citromsav keverékét vízzel 10 ml-re kiegészítve 25 %-os oldatot kapunk. 3. példa 1,3 g furaltadone-mezilátot és 650 g összekeverünk, majd a keverékhez 5 ml vizet adunk. Az így kapott részleges szuszpenziót keverés közben 30 *C-on melegítjük, amikor teljes oldódás megy végbe. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, amikor furaltadone-mezilát 26 %-os vizes oldatát (20 %-os furaF tadone- oldatnak felel meg) kapjuk. Szobahőmérsékleten való 1 hónapos tárolás után az oldatot biológiai elemzésnek alávetve azt találjuk, hogy teljes hatékonyságát megtartja. Azonos módszerrel állíthatjuk elő a következő oldatokat. a) 1 g furaltadone-mezilát és 1 g citromsav keverékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os oldatot kapunk. b) 1 g furaltadone-mezilát és 0,125 g citromsav keverékét vízzel 5 ml-re kiegészítve 20 %-os odlatot 2
