198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, lehűlni hagyjuk állás közben, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és végül 100-100 ml metil-etil-ketonnal készer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok formájában. !H NMR (CDCI3) 8: 2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,62 (d, H), 8,17 (d, H). 6. referenciapélda 2 r3-diniéül-4-(2 -szukcinimido-etoxi) -piridin-N-oxid ((XLIII) képletü vegyület) előállítása 0,40 g (2 mmól) 4-(2-klór-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid, 0,30 g (3 mmól) szukcinimid, 0,48 g (3,5 mmól) kálium-karbonát és 30 ml metil-etil-keton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd állni hagyva lehűlni hagyjuk, és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában. >H NMR (CDCb) 5: 2,12 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 3,80-4,25 (m, 4H), 6,51 (d, H), 8,03 (d, H). 7. referenciapélda 2-(klór-metil)-3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)piridin ((XLIV) képletü vegyület) előállítása 0,12 g 2,3-dimetil-4-(2-szukcinimido-etoxi>piridin-N-oxid 5 ml ecetsavanhidríddel készült oldatát 100 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és 30 ml etanolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. íly módon 0,14 g mennyiségben nyers 2-(acetoxi-metil)-3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piridint kapunk olaj formájában. 'H NMR (CDCb) 8 : 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,72 (s, 4H), 3,72-4,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,61 (d, H), 8,24 (d, H). Ezt az acetoxi-metil-származékot feloldjuk 5 ml 1 N sósavoldatban, majd a kapott oldatot 100 *C-on 0,5 órán át keverjük, lehűtjük, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és 100-100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 0,12 g mennyiségben nyers 2-(hidroxi-metil)-3-metil-4-(2- szukcinimido-etoxi)-piridint kapunk színtelen kristályok alakjában. 'H NMR (CDCb) 8: 1,93 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80-4,22 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 6,59 (d, H), 8,21 (d, H). Ezt a nyers hidroxi-metil-származékot feloldjuk 5 ml kloroformban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben cseppenként 0,11 g tionil-kloridot adunk. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal semlegesítjük ér 100-100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban szárítva 0,07 g mennyiségben fehér, félig kristályos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. >H NMR (CDCb) 8 : 2,15 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80-4,20 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 6,61 (d, H), 8,22 (d, H). 7. példa 2-{(3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((XLV) képletü vegyület) előállítása Nitrogén-atmoszférában 0,03 g (0,18 mmól) 2- merkapto-lH-benzimidazol, 0,06 g (0,21 mmól) 2- (klór-metil)-3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piridin, 0,03 g (0,21 mmól) kálium-karbonát és 10 ml metil-etil-keton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd vákuumban szárítjuk. A maradékhoz ezután vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,08 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában. NMR (CDCb) 8: 2,09 (s, 3H), 2,63 (s, 4H), 3,72-4,16 (m, 4H), 4,27 (s, 2H), 6,53 (d, H), 6,90-7,50 (m, 4H), 8,18 (d, H). 8. példa 2-{(3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piridin-2-il)metil-szulfmil}-lH-benzimidazol ((XLVI) képletü vegyidet) előállítása-60 "C-on 0,40 g (1 mmól) 2-{(3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piridin-2-il)-metil-tio} -1 H-benzimida zol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,18 g 95 %-os 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük és ezután 0,15 g trietil-amint adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet -10 *C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet 0,5 órán át keveijük, majd 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Az így kapott nyers terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 0,36 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában. >H NMR (CDCb) 8: 2,12 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 3,83-4,29 (m, 4H), 4,56-4,92 (m, 2H), 6,65 (d, H), 7,17-7,72 (m, 4H), 8,25 (d, H). 9. példa 5-metoxi-2-{(3-metil-4-(2-szukcinimido-etoxi)-piri din-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((XLVJII) képletü vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertett módszerhez hasonló módon állítható elő. 'H NMR (CDC13) 8: 2,20 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,88-4,38 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 6,71 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
