198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 dimetil-formamiddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,49 g nátrium-hidridet. A habzás befejeződése után a kapott elegyhez -50 ’C-on hozzáadunk 1 ml bn5m-fluor metánt, majd az így kapott reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük és 15-20 "C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a fölös nátrium-hidrid elbontása céljából a reakcióelegyhez etanolt adunk, majd 5 ml 1 N sósavoldatot adagolunk és az ekkor kapott keveréken gázalakú nitrogéngázt buborékoltatunk át a fölös bróm-fluór-metán kiűzése céljából. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat % és 5 térfogat % között növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. !H NMR (CDC13) Ö : 2,24 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (m, 5H), 5,3 (d, J=55,8Hz, 2H, 6,54 (d, J=6,2Hz, 1H), 8,12 (d, J=6,2Hz, 1H). 28. referenciapélda 4-(2-(fluor-metoxi )-etoxi)-2-( hidroxi-metil)-3- -metil-piridin ((CXVIII) képletü vegyidet) előállítása 6,0 g nyers 4-(2-hidroxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin- N-oxidból előállított nyers 4-(2-fluor-metoxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid és 40 ml ecetsavanhidrid elegyét 90-100 "C-on 40 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson az ecetsavanhidridet eltávolítjuk. A maradékot 2 N vizes nátrium-karbonát-oldattal enyhén meglugosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 0,38 g nátrium-hidroxidot adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal enyhén meglugosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. *H NMR (CDCI3) 8 : 2,06 (s, 3H), 4,17 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,35 (d, J=56,3Hz, 2H), 6,71 (d, J=5,7Hz, 1H), 8,30 (d, J=5,7Hz, 1H). 29. referenciapélda (4-(2-(fluor-metoxi)-etoxi)-3-metil)-3-piridin-2-il)-metil-metán- szulfonát ((CXIX) képletü vegyület) előállítása Nedvességtől elzártan -50 "C-on 0,2 g 4-(2-fluormetoxi-etoxi)-2- (hidroxi-metil)-3-metil-piridin és 143 mg trietil-amin 10 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 160 mg metil-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglugosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 0,38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként. *H NMR (CDCI3) 8 : 2,30 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 5,4 (d, J=55,8HZ, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,84 (d, J=6HZ, 1H), 8,36 (d, J=6HZ, 1H). 58. példa 2-{(4-(2-(fluor-metoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil- tio}-lH-benzimidazol ((CXX) képletü vegyület) előállítása 0,6 g 4-(2-fluor-metoxi-etoxi)-2-(hidroxi-metil)-3- metil- piridinből előállított nyers (4-(2-fluor-metoxietoxi)-3-metil- piridin-2-il)-metil-metán-szulfonát, 0,42 g 2-merkapto-lH- benzimidazol és 30 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson az etanolt ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és etil-acetát elegyét használva. így 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos termékként. 'H NMR (CDCI3) 8 : 2,25 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 5,33 (d, J=56,3HZ, 2H), 6,72 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,32 (d, J=5,7Hz, 1H). 59. példa 2-{(4-(2-(fluor-metoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil- szulfinil}-lH-benzimidazol ((CXXI) képletü vegyület) előállítása Keverés közben nedvességtől elzártan -40 “C-on 0,3 g 2-{(4- (2-(fluor-metoxi)-etoxi)-3-metil-piridin- 2-il-metil-tio}-lH- benzimidazol 30 ml diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 184 mg 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, és ezután hozzáadunk 129 mg trietil-amint. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal gyengén meglugosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogén-atmoszférában, majd ezután a kapott oldathoz -20 "C-on hozzáadunk 36,2 mg 60 %-os nátriumhidrid- diszperziót. A habzás befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes dietiléterből kristályosítva 260 mg mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. 'H NMR (DMSO-d6) 8 : 2,18 (s, 3H), 4,14 (m, 4H), 4,56 (ABq, J=13,2Hz, Ay=21,3Hz, 2H), 5,37 (d, J=56,7Hz, 2H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H), 8,29 (d, J=5,3Hz, 1H). 60. példa 2-{(4-(2-(lH-benzimidazol-2-il-tio)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((CXXII) képletü vegyület) előállítása 1,34 g (0,004 mól) 2-{(4-(2-klór-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol, 0,53 g (0,0035 mól) 2-merkapto-lH-benzimidazol, 0,17 g (0,004 mól) 95 %-os nátrium-hidroxid és 30 ml etanol keverékét 80 "C-on 8 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük a szervetlen rész eltávolítása céljából, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromarográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 1,08 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
