198474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bemzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198474 B T vonattal látjuk el, amely a hatóanyagot védi a savas lebontástól, amíg a dózisegység a gyomorban tartózkodik. A bélben oldódó bevonatot gyógyszerészetileg elfogadható bevonó anyagok, például méhviasz, sellak vagy anionos filmképző polimerek, példáulcellulózacetát- ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, részlegesen metil-észterezett metakrilsav- polimerek és hasonlók közül választjuk ki, és előnyösen valamilyen alkalmas lágyitóvalkombinálva használjuk. Ehhez a bevonathoz különböző színezőanyagok is adhatók, hogy különbséget tudjunk tenni a különböző hatóanyagokat vagy különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy granulátumok között. Lágy zselatinkapszulák a kapszuláknak a találmány szerinti hatóanyag vagy hatóanyagok, növényi olaj, zsír vagy lágy zselatinkapszulákhoz megfelelő más alkalmas hordozó vagy segédanyag keverékével való töltésével készíthetők. A lágy zselatinkapszulák is bevonhatók az előbb leírtak szerint valamilyen bélben oldódó bevonattal. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumát vagy bélben oldódó bevonattal ellátott granuláit tartalmazhatják. Kemény zselatinkapszulák tartalmazhatják a hatóanyag valamilyen szilárd porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményitővel, amilopektinnel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal készített kombinációját is. A kemény zselatinkapszulák is bevonathók valamilyen előbb leírt bélben oldódó bevonattal. Végbélen át való beadásra szánt dózisegységek olyan kúpok formájában készülhetnek, amelyek a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralappal keverve tartalmazzák, vagy készíthetők olyan zselatin végbélkapszula formájában is, amely a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal, paraffinolajjal vagy zselatin végbélkapszulákhoz megfelelő más alkalmas segédanyaggal készített keverékben tartalmazza, vagy készülhetnek használatra kész mikro-beöntés formájában, vagy készülhetnek olyan száraz mikro-beöntés formájában, amely közvetlenül használat előtt hozandó alkalmazásra kész állapotba valamilyen alkalmas oldószerrel. Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók, például 0,2 tömeg %-tól 20 tömeg %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagokat és a fennmaradó mennyiségként cukor vagy cukoralkoholok és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és polietilénglikol keverékét tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók formájában készülhetnek. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és (karboxi-metil) -cellulózt vagy más sűrítőanyagokat is tartalmazhatnak. Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények készülhetnek olyan száraz por formában is, amely közvetlenül felhasználás előtt hozandóbeadásra alkalmas állapotba valamilyen alkalmas oldószerrel. Parenteralis beadásra szánt oldatok valamely találmány szerinti vegyület valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel készült, előnyösen 0,1 - 10 tömeg %-os oldataként állíthatók elő. Ezek az oldatok stabilizálódszereket és/vagy pufferoló anyagokat is tartalmazhatnak, és különböző egységdózis ampullákba vagy fiolákba tölthetők. Parenteralis beadásra szolgáló oldatok előállíthatók valamilyen alkalmas oldószerrel azonnal használat előtt elkészíthető száraz készítmények formájában is. A hatóanyag tipikus napi dózisa széles tartományon belül változik, és különböző tényezőktől függ, például minden egyes paciens egyéni igényétől, a beadás módjától és a betegségtől. Általában szájon át és parenteralis beadásra szolgáló dózisok az 5 - 500 mg hatóanyag/nap tartományban esnek. A találmányt a következő példák szemléltetik. /. példa: Ecetsav -[(2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfmiI]-lH-benzimidazol-l-il}-metil]-észter előállítása. 0,48 g (0,012 mól) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatához keverés közben 1,89 g (0,006 mól) 2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) -metilszulfinil]-lH -benzimidazolt és 2,04 g (0,006 mól) (tetrabutil-ammónium)- hidrogén-szulfátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 5 percig keverjük, és utána 30 ml diklór-metánnal háromszor extraáljuk. Elválasztás után az egyesített diklór-metános fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eldesztilláljuk. A visszamaradó olajat 40 ml toluolban oldjuk és +60 'C-ra melegítjük. Feldoldunk 0,72 g (0,0066 mól) (klór-metil) -acetátot 10 ml vízmentes toluolban, és védőgáz alatt keverés közben hozzáadjuk az előbbi oldathoz. Az oldatot éjszakán keresztül +60 ’C-on hagyjuk állni. Utána a toluolt ledesztilláljuk, és a maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon metanol: diklór-metán (5:95) eleggyel eluálva kromatografáljuk, majd a terméket diizopropil-éterből átkristályosítva 0,39 g (17 %) anyagot kapunk. A kapott cím szerinti termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk. 2-6. példa: A 2. táblázatban 2- 6. szám alatt felsorolt vegyületeket az 1. példában megadott módszer szerint állítjuk elő. 7. példa : Adipinsav -[{2-[3,5 -dimetil-4-metoxi-2-piridiljmetiIszulfinil]-lH-benzimidazoI-l-il}-metil]-monoés zter-nátriumsó előállítása. 0,60 g (0,0011 mól) fentiek szerint előállított adipinsav -[{2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]-lH-benzimidazol-l-il}-metil]-észtert oldunk 40 ml 50 %-os vizes acetonitrilben, és állandó keverés közben lassan három ekvivalens vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az acetonitrilt ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal mossuk, és a vizes fázist bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen etil-acetát/etanol eleggyel eluálva kromatografáljuk, igy 0,02 g kívánt terméket kapunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk. 8. példa: Tereftálsav-[{2-[3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-m etilszulfinil] -1 H-benzimidazol-1 -il} -me ti 1]-monoészte r-nátriumsó előállítása. 1,66 g (0,01 mól) tereftálsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,6 g (0,02 mól) diizopropil-etil-amint adunk,és az elegyet -10 'C-ra hűtjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 4
