198473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-tio-tetrahidro-kinolin-származékok és sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198473 B 2 savaddíciós sói kívánt esetben átalakíthatók az (I) általános képletú vegyületekké (bázisokká) vagy azok más savaddíciós sóivá. A találmány szerinti vegyületek igen érdekes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek: elsősorban figyelemreméltó hatást mutatnak az 5-lipoxigenáz gátlásában, valamint a D4-leukotrién receptoraihoz való specifikus kötődésének a gátlásában; allergia elleni hatásuk alapján az (I) általános képletú vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerként alkalmazhatók. Ebben a vonatkozásban előnyösek azok az (I) általános képletú vegyületek és Fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyekben: X jelentése a fentiekben meghatározott; és Rí ás R.2 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy vagy több halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-csoporttal, vagy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek. E vonatkozásban előnyösek továbbá azok az (I) általános képletú vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik, ahol: X jelentése kénatom vagy -NH- csoport; és Rl és R2 jelentése a fentiekben meghatározott. A fenti vonatkozásban különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletú vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik: 8-[(2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(5-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-etoxi-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-etil-tio-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; 8-[(6-nitro-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; és 8-[(4,5-difenil-lH-2-imidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin. E vegyületek például allergiás asztma, valamint allergiás eredetű bronchitis kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletú vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletú vegyületek, vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját egy vagy több közömbös, a gyógyszerkészítésben általánosan használt vivő-és/vagy segédanyaggal összekeverve tartalmazzák. Terápiás adagolás céljára az (I) általános képletú vegyületeket és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóikat az orvosi gyakorlatban általánosan alkalmazott, orális vagy parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálta. E gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagok segítségével állíthatók elő. Előnyös formák például a tabletták (mind a bevonat nélküli, mind a bevonatos tabletták), a kapszulák (például zselatinkapszulák), porok, végbélkúpok, aeroszolok és injekciós készítmények. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő. A hatóanyagot (hatóanyagokat) a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagokkal összekeverve állíthatjuk elő. E célra alkalmas például a talkum gumiarábikum laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes és nemvizes vivőanyagok, növényi és állati zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerek és/vagy tartósítószerek. A készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában formulázzuk. Minden egyes adagolási egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, tehát alkalmas a hatóanyag meghatározott mennyiségének az adagolására. A napi teljes adag függ az adott hatóanyagtól, általában azonban felnőtt egyének és orális adagolás esetében 0,1 mg-tól 200 mg-ig terjed. Ez az adag azonban a kezelt egyéntől, az adagolás módjától és a kezelni kívánt kóros állapottól függően változhat. Az (I) általános képletú vegyületek alkalmasak olyan betegek kezelésére, akik allergiás betegségekben szenvednek vagy allergiára hajlamosak. Ez a kezelés abban áll, hogy a betegnek egy (I) általános képletú vegyidet vagy fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. I. példa 8-[(2-Benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása 9,97 g (59,1 mmól) 2-merkapto-benztiazol és 250 ml száraz tetrahidrofurán keverékéhez nitrogéngázatmoszférában 2,0 g 80%-os nátrium-hidridet (66,67 mmól) adagolunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, és a gázeltávozás megszűnése után fecskendővel 10 g (59,65 mmól) 9- klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolint adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk, a sterves fázist vízzel mossuk, vízmentes megnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olaj szerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk; ehhez 75 g szilikagélt használunk, és eluálószerként diklór-metán és éter olyan elegyeit alkalmazzuk, amelyekben e két fenti sorrendben vett komponens aránya 1:0-ról fokozatosan 0:1-ig változik. Az így kapott halványsárga, olajszerú terméket diklór-metán és 40- 60 'C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva 10,9 g (61 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 72 - 73 °C. 1H-NMR színkép (CDCI3, 8): 1,95 (1H, multiplen), 2,48 (2H, multiplen), 2,84 (2H, multiplen), 5,50 (1H, tripled, J=5Hz), 7,14 (1H, multiplen), 7,38 (2H, multiplen), 7,76 (1H, multiplen), 7,91 (1H, multiplett), és 3,49 (1H, multiplett). Elemanalízis a C16H14N2S2 összegképlet alap5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
