198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására

HU 198467 B

A. táblázat

X

Y

Z

pA2

2-ciano-2-klór-H

H

H

H

8,09 8 02

5

3-klór-H

H

8,07

3-ciano-H

H

7.8

2-(trifluor-metil)H

H

8,27

4-klór-H

H

7,25

10

2-fluor-H

H

7,58

3-fluor-H

H

7,61

4-ciano-H

H

7,45

3-nitro

H

H

8,29

4-nitro-H

H

8,15

15

2-bróm-H

H

7,33

3-metoxi-H

H

7,56

4-metoxi-H

H

7,41

2-klór-F

H

7,41

4-ciano-H

F

7,08

20

4-ciano

F

H

6,83

íeheatnek.(PéídáUl IaktÓZ° tartalmazó szippantóporok

A H^yászati készítményeket ismert gyógyszer t^finoló^at módszerekkel állíthatjuk eló. Azorálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteroszolvens bevonattal (például cellulóz-acetát-ftaátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében,togy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsawal.

Az (I) általános képletű vegyületek kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb hatású ariyagot, például ismert vérlemezkeaggregációt gátló szert, lipoidszint-csökkentó szert, vérnyomáscsökkentő anyagot, b-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értágítót is tartalmazhatnak, amennyiben a készítményeket szív- és/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére kívánjuk használni. A légzőszervi rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) általános képlető vegyületeken kívül adott esetben például anti-hisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropinátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy b-adrenerg serkentő hatóanyagokat is tartalmaz-Összehasonlftásként közöljük, hogy a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi leírásban ismertetett, az 25 (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg nagymértékben hasonló 5(Z)-7-([2,4,5-cisz]-2-(o-kIór-fenil)-4-feniI-l,3-dioxán-5-il)-hepténkarbonsav ("D" vegyüld) pA2 értéke 6,22 és az 5 (Z)-7-([2,4,5-ciszj-2-(p-ciano-fenil)-4-fenil-1,3-dioxán-5-il)-hepténkarb 30

onsav ("E" vegyület) pA2 értéke 5,65. Figyelembe véve, hogy a pA2 értékek logaritmus-adatok, ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek az összehasonlító anyagok koncentrációjának tizedét-századát kitevő mennyiségben fejtik ki az összehasonlító 35 anyagokéval azonos mértékű TXA2-antagonista hatást.

Az (I) általános képletű vegyületek tehát meglepően erős, a rokonszerkezetű ismert származékok aktivitását nagyságrendekkel meghaladó TXA2-antagonista hatással rendelkeznek. 40

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegségek és egyéb rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van a TXA2 egy vagy több biológiai hatásának gátlására. Az (I) 45 általános képletű szabad karbonsavakat tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhalációval juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a ke- 50 zelendő rendellenesség súltosságától, valamint a beteg testtömegétől függően körülbelül 0,01-5 mg/testtömeg kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerint napi legfeljebb 4 részletre elosztva adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok 55 gyógyászatiig alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatot 60 vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belélegzéssel a szervezetbe juttatható aeroszolok vagy ködpérmetek, valamint a hatóanyagot és poralakú közömbös hordozó- 65

hatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk például laboratóriumi állatok - így macskák, kutyák, nyulak, majmok, patkányok és egerek - TXA2-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésére. Az (I) általános képletű vegyületek TXA2-antagonista hatásuk következtében arra is felhasználhatók, hogy épségben tartsák a vért és a véredényeket a mesterséges testen kívüli vérkeringtetést (például végtag- vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (I) általános képletű karbonsavak vagy gyógyászatiig alkalmazható sóik koncentrációját a vérben előre meghatározott értékre- például 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1-10 mg-ra- állíthatjuk be.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,- a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végezzük,- a reakciókat szobahőmérsékleten (18-26 *C-on) argon atmoszférában végeztük (erre a célra közömbös más gáz is használható),- az oszlopkromatográfiához Mere Kieselgel 9385 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság),- a megadott hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető meximumot,- az NMR-spektrumokat 90 vagy 200 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket (5) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtunk meg,- a végtermékeket racém elegyekként különítettük el.

1. példa

350 mg 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-(o-ciano-fenil)-4- -(o-metoxi-fenil)-1,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsav 8 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimÍdionnal (DMPU) készített szuszpenziójához keverés közben,

5