198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198466 B 2 nem éri a 110 ‘C-ot. Ekkor a maradékot 20 "C-ra hűtjük, és a kivált fehér, kristályos anyagot elkülönítjük. 27,2 g (78 %) tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5- oxo-furán-3-karbonsavat kapunk; op.: 106 *C. A termék NMR-spektrum alapján 2,3-transz-izom k elegye. NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, m) , 3,1-3,6 (1H, m) , 3,8 (3H, s) , 5,82 (0.75H, d, transz) , 5,95 (0,25 H, d, cisz , 6,8-7,5 (4H, m) ppm. (b) 320 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez jéghűtés közben 188,6 g tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat (2,3-cisz- és 2,3- transz-izomerek elegye) adunk,és az elegyet 18 órán át 20-25 °C-on keverjük. Az elegyhez 800 ml vizet adunk, és kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 1 liter toluolt adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson desztilláljuk mindaddig, amíg a maradék forráspontja el nem éri a 110 °C-ot. A maradékból hűtés hatására fehér, kristályos szilárd anyagként 169,5 g (90%) (2,3 transz)tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav válik ki, op.: 133-134 °C . NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, d), 3,3-3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (1H, d), 6,8-7,4 (4H, m) ppm. 8. példa Önmagában ismert módon állítjuk elő a következő összetételű tabíettás és kapszulás készítményeket, amelyek hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületek, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák. (a) Tabletták Egy tabletta összetétele: Hatóanyag 5,0 mg Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 89,25 mg 5 tömeg/térfogat %-os kukoricakeményítő-pép 4,0 mg Magnézium-sztearát 1,0 mg (b) Tabletták Egy tabletta összetétele: Hatóanyag 50,0 mg Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 233,75 mg Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg Kukoricakeményítő 15,0 mg 5 tömeg/térfogat %-os poli(vinil-pirrolidon pép) 2,25 mg Magnézium-sztearát 3,0 mg (c) Kapszulák Egy kapszula összetétele: Hatóanyag 10,0 mg Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 488,5 mg Magnézium-sztearát 1,5 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű dioxanil-hexénkarbonsav-származékok előállítására - a képletben R 3-5 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportot jelent, Y hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent X hidrogénatomot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el -, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű fenol-vegyület - a képletben R, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti és R" védőcsoportot jelent - R" védőcsoportját lehasítjuk; vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet - a a képletben X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti és Ra és Rb 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - savas katalizátor jelenlétében fölöslegesen vett egy R-CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy az aldehid acetáljával, hemiacetáljával vagy hidrátjával reagáltatunk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. 5 10 15 2C 25 3C 35 4C 45 50 10
