198461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazol származékok és az azokat vagy analógjaikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198461 B 2 (85 %-os tisztaságot alapul véve 20 mM) meta-klórperbenzoesavat tartalmazó diklór-metán 200 ml-ével készült oldatát 24 'C-on két óráig kevertetjük. Az elegyet szűrjük, és a csapadékot továbbkevertetjük 40 ml vízzel két óra hosszat. A szilárd csapadékot szűrjük és szárítva a cím szerinti vegyület 1,7 g-ját nyerjük. FD tömegspektrum: M+ 126. Elemanalízis a C3H2N4S összegképletre: számítitott: C: 28,57, H: 1,60, N: 44,42, S: 25,42 %; talált: C: 28,95, H: 1,80, N: 43,60, S: 24,87 %. 7. példa (1,3,4-tiadiazol-2-il)-diánamid-nátrium-só 1,38 g (l,3,4-tiadiazol-2-il)-ciánamid 10,5 ml In nátriumhidroxidban készült oldatához 100 ml etanolt adunk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepárolva egy olajat nyerünk, melyet 20 ml metanol és 100 ml izopropil-alkohol clegyéből a metanol vákuuniban történő lassú desztillációjával kristályosítunk. így a cím szerinti vegyület 980 mg-ját nyerjük. 'HNMR(300 MHz)(D6DMSO/Me4Si)d:8,68 (s, 1H, gyűrű H); FD tömegspektrum: 126. Elemanalízis a C3HN4SNa összegképletre: számított: C: 24.33, H: 0,68, N: 37,83, S: 21,65 %; talált: C: 24,59, H: 0,87, N: 38,06, S: 21,90 %. <5. példa (1 j,4-tiadiazol-2-il)-guanidin Az 1. példa alapján előállított 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il) -2-metil-izotiokarbamid 5,0 g-jának 50 ml ammóniával és 100 ml etanollal készült elegyét bombacsőben 140 *C-on 14 óráig hevítjük. Szilikagéles lemezeken vékonyrétegkromatográfiásan (66 % CHCI3, 26 % MeOH, 8 % HOAc) két új foltot sikerült elválasztani, melyek közül az egyik az (1,3,4- tiadiazol-2-il)- ciánamiddal (6. példa) azonos helyre futott. Az oldószert bepároltuk és a nyersterméket 200 ml In sósavval kevertettük, majd az oldhatatlan ciánamid elválasztása céljából szűrtük. A sósavas oldatot szárazra pároltuk és a maradékot fordított fázisú HPLC-vel (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer) tisztítottuk 90 % MeOH/H20 elegyet használva eluensként. így 1,5 g cím szerinti vegyületet nyertünk. 'H-NMR spektrum (300 MHz) (DMSODő/Si(CH3)4): delta: 8,37 (széles s, 4H, -NH2), 9,27 (s, 1H, gyűrű H). FD tömegspektrum: M+ 144. 9. példa (1 j ,4-tiadiazol-2-il)-ciánamid A) A 2-amino-l,3,4-tiadiazol benzilezése 101 g 2-amino-l,3,4-tiadiazol, 650 ml n-propanol és 140 ml benzil-bromid elegyét melegítjük egy 2 literes lombikban. Amikor a hőmérséklet elérte a 88‘C-ot, a 2-amino-l,3,4-tiadiazol teljesen oldatba ment. 98’C- on az oldat elkezdett refluxálni és a lombikot a melegítőköpenyből kivéve vízfürdőbe helyeztük, hogy a refluxálást ellenőrizzük. A folyékony halmazállapot megőrzése érdekében további 250 ml n-propnolt adtunk az elegyhez, és a hőmérsékletet - szükség esetén melegítés alkalmazásával - 86*C-on tartva, további két óra hosszat kevertettük, majd 3G'C-ra hűtöttük le. A terméket, a képződő 2-imino-3-(fenilmetil) -2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-hidrobromidot szűrtük, n-propanollal mostuk és levegőn szárítottuk. A kitermelés 190 g (70 %). Op.: 200-202'C. B) Reakció brómciánnal 146 g A) pontban nyert termék, 1 1 víz és 1 1 etil-acetát kevertetett elegyéhez 44 ml 50 súly%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk a kiindulási tiadiazol-származék oldatba viteléhez. Ezután a vizes fázist elválasztottuk és kiöntöttük. A megmaradó etilacetátos oldathoz 800 ml vizet adtunk, mely 84 g nátrium-bikarbonátot tartalmazott, majd 25 perc alatt 150 ml etil-acetátban oldott 56,3 g brómeiánt csepegtettünk hozzá. Az elegyet további 30 percig kevertettük. Ezután a vizes fázist elválasztottuk, és kiöntöttük, a megmaradó etil-acetátos fázist pedig 200 ml vízzel mostuk. A fázisok gyorsabb szétválása érdekében telített sóoldatot adtunk a rendszerhez, majd a vizes fázist elválasztottuk és ismét kiöntöttük. Az etil-acetátos oldatot térfogata harmadára pároltuk be, majd 100 ml toluolt adtunk hozzá. Ezt az oldatot ismét betöményítettük, az eredeti térfogat harmadára párolva, majd újabb 100 ml toluolt adtunk az elegyhez. Ezt a betöményesítési eljárást még többször megismételtük, és így csapadék formájában a kívánt [3- (fenil-metil) -l,3,4-tiadiazol-2(3H) -ilidénj-ciánamidszármazékhoz jutottunk, melyet szűrtűnk, toluollal mostunk és szárítva 57,7 g terméket nyertünk 50,6 %-os kitermeléssel. C) Debenzilezés Hat ekvivalensnyi (7,4 g) finoman elporított aluminiumkloridot adtunk 50 ml metilénkloridban oldott [3-(fenil-metil)-1,3,4-tiadiazol -2(3H) -ilidén-]-ciánamid 2,0 g-jához, majd 2 órás kevertetés után még 50 ml tetrahidrofuránt adtunk az elegyhez, ezután 50 ml hideg vízre öntöttük. 10 percig kevertettük, majd az oldhatatlan részeket kiszűrtük. A fázisok jobb elválasztása érdekében körülbelül 5 g nátrium-kloridot adtunk az elegyhez, és a THF-os fázist elkülönítettük. A vizes fázishoz további 2 g sót adtunk és az extrakciókat 25 ml-es THF adagokkal még kétszer megismételtük. A tetrahidrofurános fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A szilárd termékhez 25 ml metilén-kloridot adtunk, majd a csapadékot összegyűjtöttük és szárítottuk, így 0,91 g (1,3,4-tiadiazol-2-il) -ciánamidot (78 %-os kitermelés) kaptunk, mely a HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés) mérések alapján 96,7 %-ban tisztának adódott. A fentiekben leírt tiadiazolok vírusellenes aktivitást mutatnak standard tesztrendszerekben, és így alkalmazhatók a különböző vírusok által okozott betegségek kezelésére és megelőzésére. A tiadiazolok hatásosak például a következő tipikus lvírustörzsekkel szemben: valamennyi vizsgált A és B láncú influenza-vírus, ideértve például az A-Ann Arbor, A-Hong Kong, B-Great Lakes, B-Taiwan, B-Singapore, ABrazil, A-Texas, A-Fukushina, B-Maryland és a többi ezekhez hasonló vírustörzseket. Egyéb, a találmány által leküzdhető vírusok még a parainfluenza légzőszervi szincicium vírusok, a különböző Herpes I és II törzsek, Echo és Vaccinia vírusok, kanyaró ’’Semliki Forest" és az AIDS-et okozó vírusok. A találmányban leírt tiadiazol-típusú vírusellenes szerek hatásukat mind in vitro, mind in vivo körülmények között kifejtik. Például az A-Ann Arbor nevű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
