198457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-etanol-amin származékok előállítására
1 HU 198457 B alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint (amely képletben X1 és X2 közül az egyik hidrogénatomot képvisel és a másik X valamely jelentésének felel meg vagy valamely (X3) általános képletű csoport és R3, Y, n, R1 és R2 jelentése a fent megadott ( valamely, egy (X3) vagy X csoport bevitelére képes, alkilezőszerrel - előnyösen valamely QT, Z’CHOHCHiT, Z'COCH2T vagy (III) általános képletű vegyülettel (mely képletekben Q jelentése valamely X vagy (X3) csoport; Z‘ jelentése valamely Z vagy (Z4) általános képletű csoport és T jelentése halogénatom vagy valamely szulfonátcsoport ) - alkilezünk; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: kívánt esetben egy kapott, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, hidrogénatomtól eltérő X csoport bevitelére képes alkilezőszerrel alkilezünk; majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben levő hidroxilcsoportot (Y) éterezzük; kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben levő alkoxikarbonil-csoportot (Y) hidrolizáljuk; kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. A találmányunk szerinti eljárásnál alkilezőszerként pl. valamely QT, Z°CHOHCH2T, Z*COCH2T vagy (III) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk mely képletekben Q jelentése valamely X vagy (X3) általános képletű csoport; Z" jelentése valamely Z vagy (Z4) általános képletű csoport és T jelentése halogénatom - előnyös bróm- vagy klóratom - vagy valamely szulfonátcsoport, pl. metánszulfonátcsoporí). Az alkilezést önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. a 101069A1 és 140243A1 sz. európai szabadalmi bejelentésekben foglaltak szerint. Előnyösen megfelelő oldószerben végzett melegítést alkalmazhatunk. Eljárhatunk célszerűen oly módon, hogy valamely (II) általános képletű amint és (ül) általános képletű epoxidot előnyösen inert atmoszférában(pl. argon alatt ) inert szerves oldószerben (pl. dimetilszullfoxidban, acetonitrilben vagy valamely éterben pl. tetra-hidrofuránban vagy dioxánban; vagy valamely alkoholban pl. etanolban) 60 ‘C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Ha a (Hl) általános képletű epoxid helyett egy Z'CHOHCH2T vagy Z’COO^T általános képletű halogenidet alkalmazunk, inert szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben pl. kloroformban ) 200 ”C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk. Amennyiben QT általános képletű kis szénatomszámú alkil-halogenidet alkalmazunk, a reakciót oldószeres közegben (pl. acetonitrilben), bázis (pl. nátrium-karbonát) jelenlétében, 60 ’C-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre. A Z’COCH2T általános képletű halogenidek felhasználása esetén közbenső termék képződik, amelyben a Z'CO-ketocsoportot Z’CHOH-képletű alkoholcsoporttá kell redukálni. A reakciót komplex fém-hidridekkel (pl. nátrium,-bór-hidriddel) oldószeres közegben (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban) kb. 20- 30 *C-on végezhetjük el. A kapott (I) általános képletű vegyület Y csoportjában helyet foglaló reakcióképes szubsztituenseket önmagában ismert módon funkcionális átalakításnak vethetjük alá. így pl. R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű fenolt az R” csoport bevitelére képes ágenssel reagáltathatunk. E célra pl. TR” általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk (mely képletben T és R” jelentése a fent megadott). A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, igy megfelelő oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban, acetonban, tetrahidrofuránban vagy n-propanolban), bázis (pl. kálium-hidroxid, kálium-karbonát, káliumtercier-butilát vagy trietil-amin) jelenlétében, adott esetben argon atmoszférában, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk. Az Y csoportban levő kis szénatomszámú alkoxi-karbonat-csoportot önmagában ismert módon karboxilcsoporttá hidrolizálhatjuk. A hidrolízist pl. valamely savval (p. sósavval, kénsavval vagy foszforsavval) vagy bázissal (pl. alkálifém-hidroxiddal), kb. 110 *C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el. Reakcióközegként a savas hidrolízisnél vizet vagy kis szénatomszámú alkanolt (pl. metanolt vagy etanolt) illetve a bázikus hidrolízisnél vizes, kis szénatomszámú alkanolt alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű alkohol vagy diói aminnitrogénjéhez viszonyított b-helyzetben levő egyik vagy mindkét hidroxilcsoportot önmagában ismert módon az R1 illetve Ra csoport bevitelére alkalmas ágenssel észterezhetjük. A reakcióhoz pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidrideket (pl. ecetsavanhidridet) vagy benzoesav-halogenideket (pl. benzil-kloridot) alkalmazhatunk. Az (II) általános képletű aminok és az a) eljárásnál alkalmazott alkilezőszerek ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. a (ül) általános képletű epoxi-etil-piridinek a megfelelő piridin-karbaldehid és trimetil-szulfoniummetilid folyékony ammóniában végrehajtott reakciójával állíthatók elő. Az (I) általános képletű piridin-etanol-amin-származékok a gyógyászatban elhízás és/vagy Diabetes mellitus kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. A készítmények különösen elhízott felnőtt diabéteszes betegek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben fokozott katabolizmust - elsősorban zsírok terén - idéznek elő. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű piridin-etanol-amin-származékok patkányon és elhízott hiperglikémás egéren a barna zsírszövetek képződését serkentik. Ismeretes, hogy a barna zsírszövetek hiánya az elhájasodás kialakulásánál fontos szerepet játszik. Az (I) általános képletű vegyületek elhízott hiperglikémás egéren és streptozotocin-diabéteszes patkányon kifejezett antidiabéteszes hatást mutatnak, minthogy hipoglikémás hatást fejtenek ki és a glikoszuriát csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek a szívműködést és keringést csak kevéssé befolyásolják. A hatóanyagdózis a felhasznált hatóanyag hatáserősségétől és a beteg szükségleteitől függően általában kb. 0,5-1000 mg/nap - előnyösen kb. 2-200 mg/nap - felnőtteken. A fenti dózist egyszerre vagy a nap folyamán több részletben adhatjuk be. Az (I) általános képletű piridin-etanol-amin-szár-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
