198452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indol származékok előállítására
1 HU 198452 B 2 A találmány tárgya eljárás oktahidroindol-származékok előállítására. A 84 164 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek az (A) képletű vegyületek, valamint ezek alkalmazása angiotenzin átalakító enzim gátló tulajdonságokkal rendelkező termékek előállítására. Ilyen eljárást ismertetnek a Tentrahedron Letters-ben 124, 5343 és 24, 5347 (1983)/ is, amely az A reakcióvázlaton látható. Ez az eljárás azonban ipari méretekben nem alkalmazható, egyrészt azért, mert az első lépcsőben sztöhiometrikus mennyiségű higany(III)-nitrátot kell alkalmazni, továbbá az utolsó lépésben a nitril 30 %-ban a-izomer formájában van jelen az epimer elegyben, és ugyanilyen az arány a sav esetén is. A regeid vázlaton a hullámvonal azt jelenti, hogy a .nitfiPct-ß-elegy formájában van jelen, és a 3a szénatomhoz kapcsolódó teljes vonal, illetve a 7aszénatomhoz kapcsolódó szaggatott vonal azt jelenti, hogy ezek a hidrogének egymással ellentétes, étvágy ß-konfigurdeioban vannak. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik sztereo specifikus előállítására, ahol a 3a- és a 7a-helyen található hidrogénatomok cisz- vagy transz- konfigurációban fordulnak elő. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (IT) képletű vegyületeket Hofmann lebontásnak vetünk alá, majd cianidionok és 1-5 szénatomos alifás acil-halogenid jelenlétében vagy benzoilhalogenid jelenlétében formaldehiddel reagáltatunk, így (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alifás acilcsoport vagy benzoilcsoport, amelyet ciklizálva (TV) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése a fenti, ahol az amidcsoporton található helyettesítőt hígított vizes ásványi savval szelektíven hidrolizáljuk, igy (IV’) képletű vegyületeket kapunk, amelyben a nitrilcsoportot koncentrált vizes ásványi savval hidrolizáljuk, és így a megfelelő (I) képletű vegyületeket kapjuk, amelyeket kívánt esetben elválasztunk, vagy só formájában felszabadítunk és kívánt esetben elválasztunk, vagy sóvá alakítunk és kívánt esetben elválasztunk; Savaddíciós sókat például a következő savakkal képezhetünk: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszpartinsav, alkánszulfonsav, mint például metán- vagy etánszulfonsav, arilszulfonsav, mint példái benzol- vagy paratoluolszulfonsav vagy aril-karbonsavak. A szelektív előállítási eljáráson azt értjük, hogy a 3a- és 7a- szénatom konfigurációja nem változik az eljárás során. így a 3a(R)-transz konfigurációjú (II) képletű vegyületből 3a(R)-transz konfigurációjú (I) képletű vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárással mind cisz-, mind transz-konfigurációjú termékek előállíthatók, előnyösen az utóbbi, különösen 3a(R). A Hofmann lebontást a (II) képletű dekarbonilezett származékok előállítására standard körülmények között hajtjuk végre (lásd például Merck Index 9. kiadás, ONR 45. oldal). A formaldehidet előnyösen önmagában alkalmazzuk, használhatjuk azonban hidrogén-szulfittal kombinálva is, vagy plimerizált formában, különösen paraformaldehid formájában. A cianid-ionokat előnyösen alkálifém-cianid, például nátrium-cianid vagy előnyösebben kálium-cianid formájában alkalmazzuk. Az alifás acil-halogenid vagy benzoil-halogenid lehet jodid, bromid vagy előnyösen klorid. Az alifás acilcsoport 1-5 szénatomot, előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazhat. Előnyösen benzoil-halogenidet, különösen előnyösen kloridot alkalmazunk. Az eljárást előnyösen ugyanabban az edényben hajtjuk végre az intermedierek izolálása nélkül. Kívánt esetben azonban izolálhatjuk ezeket. A. (ül) általános képletű vegyületek ciklizálását előnyösen alkil-szulfonil-halogenid vagy alkil-fenilszulfonil-halogenid vagy egy erős bázis alkalmazásával hajtjuk végre. Alkil-szulfonil-halogenidként jodidot, bromidot, vagy előnyösen kloridot alkalmazunk. Az alkilcsoport 1-3 szénatomot, előnyösen 1 szénatomot tartalmaz. Előnyösen metánszulfonil-kloridot (vagy mezilkloridot) alkalmazunk. Alkil-fenil-szulfonil-halogenidként jodidot, bromidot vagy előnyösen kloridot alkalmazunk. Az alkilcsoport 1-3 szénatomot, előnyösen 1 szénatomot tartalmaz. Különösen előnyösen alkalmazható a (4- m;til-fenil)-szulfonil-klorid (vagy tozil-klorid). Erős bázisként előnyösen alkáli-hidridet, például krlium-hidridet vagy különösen nátrium-hidridet alkalmazunk. Más bázis szintén használható, így például alkáli-alkoholátok, előnyösen kálium- tercier-butilát. A (IV) általános képletű vegyületek két lépésben végrehajtott hidrolízise lehetővé teszi, hogy a kívánt izomert 80-98 %-os kitermeléssel állítsuk elő a (IV) általános képletű vegyület olyan izomerjéből, amelyben az illető izomer csupán 0-70 %-os arányban van jelen. Az első lépésben az amid hidrolízisére például 1,5-3,0 ekvivalens, előnyösen körülbelül 2,5 ekvivalens hígított ásványi savat, például kénsavat, hidrogén-bromidot, különösen előnyösen sósavat alkalmazunk. A savat például 1-3 n koncentrációban használjuk. Az eljárást a reakcióelegy forráspontján vagy ez alatti hőmérsékleten hajtjuk végre, a sav koncentrációjának megfelelően. A második lépésben a nitril hidrolízisére előnyösen 2-5 ekvivalens vagy ennél több savat alkalmazunk, töményebb formában. Az eljárást előnyösen a reakcióelegy forráspontja körüli hőmérsékleten, 3 n vagy ennél nagyobb koncentrációban,előnyösen 5 vagy 6 n savval hajtjuk végre. Savként az első lépésben a használttól eltérő savat 's alkalmazhatunk, előnyösen azonban ugyanolyan savval dolgozunk. Ilyen körülmények között olyan elegyből kiindulva, amely a kívánt izomert 0 % koncentrációban tartalmazza, hidrolízis után a kívánt izomert körülbelül 80 %-os kitermeléssel kapjuk, míg a kitermelés 95 %-os, ha a kiinduló elegy a kívánt izomert 70 %-os koncentrációban tartalmazza. A só formájában kapott (I) képletű vegyületet kívánt esetben a sóból felszabadíthatjuk, vagy más sóvá alakíthatjuk ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy (H) képletű vegyületet állítunk elő, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
