198446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butén-amidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 3.táblázat Néhány referenda anyag gyógyulást fokozó hatása ecetsavval kiváltott krónikus fekélyen Vegyület neve Dózis (mg/kg p.o/nap) Ulcus index vált. kontrolihoz viszonyítva Cimetidine 5x10 17% Pirenzepdne 12x10 13% Sucralfate 500x10 55% Cetraxate 150x10 49% MMSC* 50x10 59% Spizofuron 50x10 11% *methyl-methionine-sulphonium chlorid gyógyulás fokozása, a fekély súlyosbodása Mint az 1. sz. táblázatból látható, a dietil-N-(4-fenil-4-oxo-2(E) aszparaginát R módosulata a leghatékonyabb dtoprotektív tesztben. A 2. sz. táblázatból látható, hogy míg az S változat 40 mg/kg orális dózisban nem gyorsítja a gyógyulást, addig az R változat már 3 mg/kg dózisban szignifikánsan (57%-kal) gyorsította a fekély gyógyulását. Megállapíthatjuk, hogy igen jelentős a különbség az RS és R változatok között a gyógyulást serkentő hatásban. A 3. táblázatból látható, hogy az R módosulat gyógyulást fokozó hatása messze felülmúlja a referenda anyagokéi. Ezek a referenda anyagok a humán terápiában már használatosak, vagy klinikai vizsgálat alatt vannak. A találmány szerinti anyagok toxidtási értékei igen kedvezőek, ugyanis egyszeri 1500 mg/kg per os dózisban nem okoznak toxikus tüneteket. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. • 1. példa Dietil-N-(4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil)--(S)-aszparagjnát 8,8 g (0,05 mól) 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsavat 80 ml abs. diklórmetánban oldunk majd -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 10,3 g (0,05 mól) didklo-hexil-karbodiimid 20 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe. 15 perces kevertetés után 11,3 g (0,05 mól) dietil-(S)-aszparaginát hidroklorid 30 nú abs. diklórmetánnal készült oldatát, majd 5,05 g (0,05 mól) N-metil-morfolin 20 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe. A hűtést megszüntetve 4 órán át keverjük az oldatot, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, diklórmetánnal mossuk. A szűrletet kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal, 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 1 n sósav-oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, majd izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot éterrel kristályosítjuk. Kitermelés: 8,5 g (49%) cím szerinti vegyület. Op.: 91-93 °C. (Átkristályosítva dklohexán:benzol= 2,5:1 arányú elegyből 5,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 91-92 °C, optikai forgatóképessége [a] 2S = = - 20,7° (c= 2, etanol)). Elemanalías C1 gH2, N06: számított: C: 62,24, H: 6,09, N: 4,03%, talált: C: 62,22, H: 6,34, N: 3,98%. 2. példa Dietil-N-(4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil--(S,R)-aszparaginát Előállítása analóg az 1. példában leírtakkal, de 11,3 g (0,05 mól) dietil-(R,S)-aszparaginátból indulunk ki. Kitermelés: 7,11 g (41%) cím szerinti vegyület. Op.: 84-86 °C. Elemanalízis C|gH21N06 : számított: C: 62,24, H: 6,09, N: 4,03%, talált: C: 62,25, H: 6,40, N: 4,01%. 3. példa Dietil-N-(4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil-(S)-glutamát Előállítása analóg az 1. példában leírtakkal, de 11,97 g (0,05 mól) dietil-(S)-glutamátból indulunk ki. Kitermelés: 7,05 g (39%) cím szerinti vegyület. Op.: 83-85 °C. [ot]|)s= -30,95 °C (c= 2, etanol). Elemanalízis Ci 9 H2 3 N06: számított: C: 63,15, H: 6,41, N: 3,87%, talált: C: 63,04, H: 6,43, N: 3,76%. 4. példa Etil-Na-(4-fenil4-oxo-2(E)-butenoil)-(S)-lizinát-hidroklorid a) Etil-Na-(4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil)-Ne-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizinát 8,8 g (0,05 mól) 4-fenjl-4-oxo-2(E)-buténsavat 80 ml abs. diklórmetánban oldunk és —10 °C-on 10,3 g (0,05 mól) didklohexil-karbodiimid 20 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakdóelegybe. 15 perces kevertetés után 15 g (0,05 mól) etil -Ne-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizinát hidroklorid 120 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát, majd 5,05 g (0,05 mól) N-metil-morfolin 10 ml abs. diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe. A 4 órás keverés után a kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, diklórmetánnal mossuk. A szűrletet kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal, vízzel, kétszer 50 ml 1 n sósav oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk, majd izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot benzol- 70 °C-on forró petroléter elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 15,8 g (73%) etil-Na-(4-ferúl-4-oxo-2(E)-butenoil)-Ne-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizinát. Op.: 91-94 °C. b) Az a) pontban előállított anyagból 12 g-ot (0,027 mól) 80 ml 0 °C-ra lehűtött trifluor-ecetsavval 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson 198.446 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
