198444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amonopropano-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

TÁBLÁZAT

Példa

IDs ofcor mg/kg i.v.

^rel

lsosorbid-5-mononitrát

..

0,86

Isosorbid-dinitrát

17,5

Propanolol

331

—

Pindolol

104

—

2(11.)

279

0,95

2(17.)

58

0,75

2(18.)

146

0,71

2 (29.)

96

0,86

2(31.)

53

0,66

2(46.)

49

0,97

2 (48.)

74

0,94

2 (72.)

113

0,54

8(15.)

72

1,19

11

62

1,23

Eredmények:

A felsorolt vegyületeket tartalmazó táblázatban szerepel a relatív denitrálás lsosorbid-5 mononitráthoz (=1) és Isosorbid-dinitráthoz viszonyítva, mint Vre|. A 0-blokádot lDS0-ként (1 mcg/kg i.v. Isoprenalin, mint frekvencia-növelő hatás 50%-os gátló dózisa) adjuk meg. Propranololhoz és Pindolólhoz viszonyítva.

Az említett vegyületek a rendelkezésre álló állatkísérleti adatok szerint különösen alkalmasnak tűnnek terápiás célokra, mivel Vre| kielégítő hatás-időtartamot ígér és a hatás-dózisok a nitrát-jellegű és ß-blokkoló hatásra azonos tartományban vannak.

A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon, napi 20—500 mg mennyiségben adhatók, 75 kg testtömegre vonatkoztatva. Napi két-három alkalommal, 1-2, 10-200 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta adagolása előnyös. A tabletták retardáltak is lehetnek, ebben az esetben a napi adag egy alkalommal adott 1-2, 20-500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta. A hatóanyagot adhatjuk injekcióval, 1-8- szor naponta, illetve tartós infúzióval, ilyenkor normál módon, napi 5-200 mg mennyiségben elegendő.

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel úgy állíthatjuk elő, hogy

a) egy (11) általános képletű vegyületet, mely képletben A, Ar, B, X és n az előzőekben megadott jelentésű, nitrátészterképző szerrel, előnyösen acetil-nitráttal kezelünk,

b) egy (111) általános képletű vegyületet - ahol Ar jelentése a fenti és Z az e képletű vagy f általános képletű csoportot jelöli, ahol Y egy reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom -bl) egy (IV) általános képletű aminnal - ahol A, B, X és n az előzőekben megadott jelentésű - vagy

b2) egy (V) általános képletű aminnal - ahol A az előzőekben megadott jelentésű és -(NHj)mask. szabad aminocsoport vagy egy védett aminocsoport, előnyösen dibenzil-amino-csoport - reagáltatunk és a kapott (VI) általános képletű vegyületet adott esetben az -(NH?)TM^ csoport -NH2- csoporttá való átalakítása után valamely (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B, X, Y és n az előzőekben megadott jelentésű - reagáltatjuk, és kívánt esetben

a kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká alakítjuk.

A (11) általános képletű vegyületek [az (1) általános képletű vegyületek előállításának közbenső termékei] újak.

A (II) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (111) általános képletű vegyületet

al) egy (XIV) általános képletű aminnal — ahol A, B, X és n az előzőekben megadott jelentésű — reagáltatunk, vagy

a2) egy (V) általános képletű aminnal (VI) általános képletű vegyületté reagáltatunk és ezt adott esetben az •(NH2)mas|í csoport -NH2 csoporttá történő átalakítása után egy (XV) általános képletű vegyülettel - ahol B, X, Y és n az előzőekben megadott jelentésű reagáltatjuk, vagy

b) egy (Vili) általános képletű vegyületet

bl) egy (XVI) általános képletű vegyülettel - ahol A, B, R , R2, W, X és n az előzőekben megadott jelentésű - reagáltatunk és az oxazoli din-gyűrűt hasítjuk, vagy

b2) egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. az oxazolidin-gyűrűt hasítjuk és az így keletkezett (VI) általános képletű vegyületet adott esetben az Ar' csoport Ar csoporttá és/vagy az *(hIH2 )niask. csoPorl -NH2 csoporttá történő átalakítása után egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. vagy

b3) egy (XVII) általános képletű vegyülettel — ahol A. B, W, X és n az előzőekben megadott jelentésű reagáltatunk és adott esetben az Ar' csoportot Ar csoporttá alakítjuk, vagy

b4) egy (XII) általános képletű vegyülettel (VI) általános képletű vegyületté reagáltatunk és ezt, adott esetben az Ar' csoport Ar csoporttá és/vagy az -(NHjJjpgsk csoport -NH2 csoporttá történő átalakítása után egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy

c) egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és az Sch-jelű dialkil-szililén-csoportot lehasítjuk.

A (IV) általános képletű aminokat önmagukban ismert módszerekkel úgy állíthatjuk elő, hogy

a) egy (XV111) általános képletű vegyületet - ahol A az előzőekben megadott jelentésű aktivált (Vll) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

b) egy (XV111) általános képletű vegyületet aktivált, (XV) általános képletű vegyülettel (XIV) általános képletű vegyületté reagáltatunk és ezt nitrát-észter-képzési reakciónak vetjük alá, vagy

c) védett (V) általános képletű vegyületet aktivált (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és az -(NH^mask csoportot NH2 csoporttá alakítjuk, vagy

d) az (V) általános képletű vegyületet aktivált

(XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és az -(NH2 csoport -NH2 csoporttá történő átalakítása után a keletkezett (XIV) általános képletű vegyületet nitrát-észter-képzési reakciónak vetjük alá.

A (II) és (XIV) általános képletű vegyületek nitrát-észterét úgy állíthatjuk elő, hogy a (11) és (XIV) általános képletű vegyületeket nitrát-észter-képző reagenssel, például füstölgő salétromsav és tömény kénsav keverékével, csökkentett hőmérsékleten, valamely inert oldószer jelenlétében vagy anélkül reagál-198.444

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4