198442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxiecetsav származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.442

tetrahidrofuránba öntünk. Az így készített reakcióelegyhez adunk nitrogéngáz atmoszférában 55 mmól didklohexil-karbodümidet (DCC), és a reakdóelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 óráig, majd szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldathoz adunk 50 mmól 5-amino-l -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrobromidot és 50 mmól trietil-amint, és a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük.

A reakdóelegyet leszűrjük, tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk, és bepároljuk. A maradékot etü-acetátban szuszpendáljuk és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 1 n sósavoldattal, egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk.

5 A reakdóelegyet nátrium-szulfáttal víztelenítjük, majd bepároljuk, kevés acetonitrilben feloldjuk, 1 óráig hűtőszekrénybe helyezzük, és a kivált didklohexil-karbamidot leszűrjük. Az oldatot bepároljuk, és acetonból petroléter hozzáadással átkristályosítjuk.

Kitermelés: 53%. Op.: 160 °C.

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.

1.táblázat

Példa

száma

(111) általános képletű vegyületek Szubsztituensek helyzete -OH -NH-R1 jelentése: -NH-CO-R

R

Kitermelés

(%)

Kristályok olvadáspontja (°C), ül. az olajban felvett lR-spektrumban az amidsávok hullámszáma (cm’l)

12.

1

5

fenti-(hidroxi-me til)

76

1655 cm'l

13.

1

5

3-piridil

83

230

14

2

5

fenü

31

1660 cm'l

15.

2

5

fenil -(hidroxi-me til)

27

1650 cm'l

16.

1

6

fenil

60

198

17.

1

6

fenil-(hidroxi-me til)

77

1660 cm'l

18.

1

6

3-piridil

58

232- 33

19.

2

6

fenil

82

173-75

20.

2

6

fenil-(hidroxi-metil)

58

1640 cm'l

21.

2

6

3-piridil

85

230

22. Példa

73. Példa

5-Ace tU-amino-1-hidroxi-5,6,7,8- -tetrahidro-naftalin

50 mmól 5-amino-l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint 2 órán keresztül keverünk 200 mmól acetanhidrid és 200 mmól trietil-amin oldatában, amelyhez egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridint adunk.

A reakdóelegyet leszűrjük, tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal elegyítjük, 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A visszamaradt bisz-acetátot 100 ml metanolban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 100 ml 1 n kálium-hidroxidhoz csepegtetjük. A reakdóelegyet 2 órán keresztül 50 °C belső hőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavoldattal savanyítjuk, és a metanolt leszívatjuk. A savas vizes fázist kétszer-háromszor etü-acetáttal kirázzuk, az összeöntött szerves fázisokat nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk..

Kitermelés: 92%.

1 H-NMR-spektrum (CD3 OD): 5= 1,95 (s, 3H).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

40

45

50

55

60

5-Ace til-amino-2-hidroxi-5,6,7,8- -tetrahidro-naftalin.

Kitermelés: 33%.

1 H-NMR-spektrum (CD3OD): 5= 2,0 (s, 3H).

24. Példa

6-Acetil -amino-1 -hidroxi-5,6,7,8- -tetrahidro-naftalin

Kitermelés: 81%.

1H-NMR spektrum (CD3 OD): 5= 1,95 (s, 3H).

25. Példa

6-Ace til-amino-2-hidroxi-5,6,7,8- -tetrahidro-naftalin ,

Kitermelés: 82%.

1 H-NMR-spektrum (CD3OD): 8= 2,0 (s, 3H).

26. Példa

5-Benzoil-amino-5,6,7,8-tetrahidro -naft-1 -ü-oxi-ecetsav-metil-észter

5