198441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-csoporttal helyettesített 4-amionofenil-zármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 zőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket, például lédtint, poliszorbátot, lauril-szulfát okát, és áta- 1 ári osságban a gyógyszerkészítkényekben használatos nem-toxikus és gyógyászatilag hatástalan anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, így például keveréssel, granulál ássál, tablettázással, cukor- vagy filmbevonással. Az orális beadásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. A szirupok hordozóként tartalmazhatnak például szaccharózt vagy szaccharózt glicerinnel és/vagy mannitolla] és/vagy szorbittal, a cukorbetegeknek szánt szirup csak olyan komponenseket tartalmazhat, amelyek nem vagy csak igen kis mértékben — mint például a szorbitol — metabolizálódnak glükózzá. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt vagy polivíníl-alkoholt. Az intramuszkuláris injekdóként beadandó szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag melleit tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például steril vizet, olivaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű íidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekdóban vagy infúzióban beadandó oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen elkészíthetjük őket steril, vizes, izotóniás sóoldat formájában. A szuppozitóriumok a hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy polioxíetilén-szorbítán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy ledtint is tartalmazhatnak. A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük. Ahol a konfigurádót nem adtuk meg, ott racém vegyületet, azaz race mátokat kell érteni. 1. példa 2-(4’-amino-fenil)-propionsav-dldohexil észter előállítása 1(1) általános képletű vegyidet, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4.) 8,25 g (50 millimól) 2-(4’-amino-fenil)-propionsav 100 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 30 ml tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk 4 óra hosszat, hűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk. A kapott savkloridot feloldjuk 50 ml száraz benzolban, és cseppenként hozzáadjuk 5 g (50 millimól) dklohexanol és 35 ml (250 millimól) trietil-amin 100 ml száraz benzollal készített oldatához 5-10 °C-on, keverés közben. Az elegyet további 3 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hideg 10%-os vizes nátrium-karbonát oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kapott maradékot frakdonált desztillálóval tisztítjuk. 7,10 g (58%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 140—142 °C/ 6,66 Pa. Elemanalízis a C)5H2iN02 összegképlet alapján: számított: C: 72,84, H. 8,56, N: 5,66%, talált: C: 72,64, H: 8,54, N: 5,72%. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 5= 1,10- -1,90 (10H, m), 1,40 (3H, d), 3,10 (2H, széles s), 3,57 (1H, q), 4,72 (1H, m), 6,65 (2H, m). 7,10 (2H, m). IR-spektrum (kloroformban) cm 1: 3460, 3380, 3100,2980,2940,2860,1720,1620,1510. A leírttal analóg módon a cím szerinti termék enantiomerei, valamint az alábbi vegyületek racemátjai és enantiomerei is előállíthatok: 2-(4’-amino-fenil)-butámav-dklohexilészter, 2 -(4’-amino-fenil)-pentánsav-dklohexil észter, 2-(4’-amino-fenil)-propionsav-dklopentilészter, 2-(4’-amlno-fenil)-propionsav-dklopropil észter. 2. példa 2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-proptonsav-dklohexilészter előállítása (la) általános képletű vegyidet, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4./_ 1,65 g (10 millimól) (-) 2-(R)-2-(4'-amino-fenil)-propíonsav 30 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 6,0 ml (80 millimól) tionü-kloridot adunk. A kapott elegyet 4 óra hosszat forraljuk vísszafolyató hűtővel felszerelt edényben, hűtjük és csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be. A kapott savkloridot feloldjuk 10 ml száraz benzolban, majd cseppenként hozzáadjuk 5 g (50 millimól) dklohexanol 15 ml száraz benzollal készített oldatához keverés közben. Amikor az exoterm reakdó lezajlott, az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk 2 óra hosszat, lehűtjük és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 0,95 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 140-142 °C/ 6,66 Pa. l°]D s +24.6° (c= 1, kloroform). Elemanalízis a C, sH2tN02 összegképlet alapján: számított: C: 72,84, H: 8,56, N: 5,66%, talált: C: 72,70, H: 8,62, N: 5,63%. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) ő: 1,0— - 1,9 (10H, m), 1,40 (3H, d), 3,57 (1H, q), 3,60 (2H, széles s), 4,72 (1H, m), 6,65 (2H, d), 7,10 (2H, d). IR-spektrum (kloroformban) cm1: 3600-3200, 2980,2940,2860,1720,1620,1520,1170,1045. Analóg módon a következő vegyületek is előállíthatók: 2-(R)-2-(4’-amino-fenilVbutánsav-dklohexil észter, 2-(RV2-(4'-amino-fenilVpentánsav-dklohexil észter, 2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propionsav-ciklopentil észter, 2-(R)-2-(4’-amino-fer»il)-propionsav-ciklopropil észter. 3. példa N-dk]ohexil-2-(4'-amino-fenil)-propánaniid előállítása /(l) általános képletű vegyidet, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése 198.441 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
