198441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-csoporttal helyettesített 4-amionofenil-zármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A (11) és (111) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy reagáltatjuk egymással, hogy a (11) általános képletű vegyületet reaktív származéka, például egy fent említett származéka alakjában alkalmazzuk, és a reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, például vízmentes benzolban vagy toluolban, bázis jelenlétében hajtjuk végre, a bázis lehet akár szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin vagy kálium hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja. Az észterezés és amidálás során a szerves kémiában leírt szokásos eljárásokat alkalmazhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek redukálását végezhetjük például ón(II)-kloriddal inert oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etil-acetátban, körülbelül 40-100 °C hőmérsékleten és körülbelül 0,5—3 óra reakcióidővel, ammónium-formiáttal egy hidrogénező katalizátor, előnyösen 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében megfelelő oldószerben, például egy alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban, előnyösen körülbelül 20-50 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,5-1 óra reakcióidővel, hidrogénezéssel katalizátor, előnyösen 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, például egy alifás alkoholban, elsősorban metanolban vagy etanolban, körülbelül 20—50 °C hőmérsékleten és körülbelül az atmoszférikus nyomástól 344,5 kPa-ig termedő nyomáson. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R és n jelentése a megadott, és i) A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, vagy ii) A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és B jelentése karbonilcsoport, redukálószer, például lítium- tetrahidro-alumínát(III). vagy bór(lll)-hidrid alkalmazásával redukáljuk inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dictilénglikol-dimetiléterben vagy más hasonló oldószerben, előnyösen körülbelül 40 120 °C hőmérsékleten, körülbelül 4—48 óra reakcióidővel. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R és n jelentése a megadott, és i) A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, vagy ii) A jelentése metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport, előnyösen úgy dezoxidáljuk, hogy a karbonilcsoportot ismert módszerekkel a megfelelő 1,3-ditiolánná alakítjuk, majd ezt ismert módon redukáljuk, például alkálifém, így lítium, nátrium vagy kálium alkalmazásával folyékony ammóniában. Az 1,3-ditiolán-származékot Raney-nikkellel is redukálhatjuk inert oldószerben, például etanolban, dioxánban vagy acetonban, körülbelül 20—80 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,5—4 óra reakcióidővel, vagy a redukálást végezhetjük tributil-ón-hidriddel is inert aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban, körülbelül 60—100 "°C hőmérsékleten, körülbelül 1-3 óra reakcióidővel. Kívánt esetben az (1) általános képletű vegyület karbonilcsoportját ismert módszerekkel átalakíthatjuk a megfelelő tozil-hidrazonná, majd ezt a származékot hidridek, például lítium-ftetrahidro-aluminát(111)] vagy bisz(benzoil-oxi)-borán alkalmazásával redukálhatjuk inert, aprotikus oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, dietilénglikol-dimetiléterben, kloroformban vagy metilén-kloridban, körülbelül 0—40 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,5-4 óra reakcióidővel, a redukálást végezhetjük nátrium-ciano-bór-hidriddel is protikus oldószerben, például metanolban, etanolban vagy propanolban, körülbelül 40-100 °C hőmérsékleten és körülbelül 1—24 óra reakcióidővel. Az (I) általános képletű vegyületek sóvá alakítását, illetve felszabadításukat sóikból ismert módszerekkel végezhetjük. A szokásos eljárásokat követhetjük az izomerkeverékek szétválasztásánál is. Például a racém keverék enantiomerekre történő szétválasztásához a keveréket reagáltathatjuk egy optikailag aktív savval, így diasztereomer sók keverékét kapjuk amelyeket szétválasztunk például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan. A szétválasztott diasztereomer sókból azután az (I) általános képletű enantiomereket szokásos módszerekkel nyerhetjük ki külön-külön. A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben ismert vegyületekből ismert módon állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani ismert vegyületekből a szerves kémiában ismert módszerekkel és eljárásokkal. Így például azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, előállíthatok (V) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti — vagy előnyösen annak reaktív származékát. így például acil-halogenidjét, például -kloridját, vagy anhidridjét (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X és n jelentése a fenti — reagáltatva. A reakciót hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint amilyeneket a (11) általános képletű vegyületeknek (111) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásánál ismertettünk. Azt a (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, előállíthatjuk például (V) általános képletű vegyületet vagy annak fent meghatározott reaktív származékát (VI) általános képletű vegyülettel- a képletben n jelentése a fenti, M jelentése Grignard-reagens képzésére alkalmas fématom, előnyösen magnéziumatom, Y jelentése halogénatom, előnyösen magnéziumatom, Y jelentése halogénatom, előnyösen jód-, klór- vagy brómatom - reagáltatva. A reakciót végrehajthatjuk a szerves kémiában leírt, Grignard-reakciók végrehajtásánál általában szokásos körülmények között. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, B jelentése karbonilcsoport, előállíthatjuk például (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a fenti - (Vili) általános, képletű vegyülettel - a képletben n jelentése a fenti — vagy annak reaktív származékával, például a (II).. általános képletű vegyidet fenti reaktív származékaival azonos típusú származékkal reagáltatva. A reakciót hasonló körülmények között hajthatjuk végre, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásánál ismertettünk. Azt a (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport, előállíthatjuk például Grignard-reakcióval, (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R, M és Y jelentése a fenti - (Vili) általános képletű vegyülettel vagy annak a fentiek szerinti 198.441 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
