198396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magrészt tartalmazó gömbalakú szemcsék előállítására
X 198 396 2 Az alábbiakban röviden felsoroljuk az eddig ismert (I) általános képletű vegyületek szubsztituenseit. R1 jelentésében: az alkilcsoport 1-7 szénatomos lehet; a karboalkoxicsoport alkoxirésze 1 -4 szénaton.os lehet; a karbamoil-alkil-csoport alkil része 1-4 szén- 5 atomos lehet; az alkoxicsoportok 1-5 szénatomosak lehetnek; a hidroxi-alkü-csöpörtök alkilrésze 1-7 szénatomos lehet; az acilcsoportok 1—4 szénatomosak lehetnek; az arilcsoport fenilcsoport lehet; az arü-oxi-csoportok alkilrésze fenilcsoport lehet; az alkil-tio-csoportok al- -jq kilrésze 1-6 szénatomos lehet; és az alkil-szulfinil-csoportok alkilrésze 1—6 szénatomos lehet. R2 jelentésében a következők adódhatnak; az alkilcsoportok 1—5 szénatomosak; az acilcsoportok 1— 4 szénatomos alkanoilcsoportok; a karboalkoxi-csoport ^ g alkoxirésze 1-4 szénatomos; az alkil-karbamoil-csoport alkilrésze 1-4 szénatomos; a dialkil-karbamoil-csoportok alkilrészei 1—4 szénatomosak; az alkil-karbonü-metilcsoportok alkilrésze 1—4 szénatomos; az alkoxi-karbonilmetil-csoportok alkoxirésze 1—4 szénatomos; és az alkil- 20 szulfonil-csoportok alkilrésze 1 -4 szénatomos. R3, R4 és Rs jelentésében a következők adódhatnak: az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak; az alkoxicsoportok 1 -8 szénatomosak; és az alkoxi-alkoxí-csoportok bármelyik alkoxicsoportja 1-4 szénatomos. 25 R4 jelentésében az alkoxicsoport adott esetben fluorozott, 1-8 szénatomos alkoxicsoport lehet. Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek közül példaként említjük a 2-[[-metil4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2- piridil]-metil-szulfÍnil]-benzimidazolt és az 5-metoxi-2- 30 [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil-szulfinil] -benzimidazole A szemcsék belső magrésze például „Nonpareil” (igen írnom eloszlású) termék, amely úgy állítható elő, hogy 75 tömegrész szacharózt önmagában ismert módon 25 tö- 35 megrész kukoricakeményítővel vonunk be; vagy kristályos cellulóz alkalmazásával előállított, gömb alakú magvak. Belső magrészként a hatóanyag is alkalmazható. A belső magvak részecskemérete általában 177 és 1190 /un között van. (Nonpareil megnevezésű kereskedelmi termé- 40 két a Freund-féle japán cég állít elő.) Vizes kötőanyagként használhatunk vizet, etanolt (amelynek koncentrációja előnyösen 50 tömeg/térfogat % vagy ennél kisebb); ezeknek az oldatoknak a koncentrációja általában 0,8— 80 tömeg/térfogat %, előnyösen 0,5-70 tömeg/térfogat %. 45 Kötőanyagként például szacharóz, (hidroxi-propil)cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), pullulan és gumiarábikum vagy ezek keveréke alkalmazható. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott, hatóanya- 50 got és L-HPC-t tartalmazó permetpor további por alakú segédanyagokkal kombinálható. Ilyen segédanyagok például: vivőanyagok, így a laktóz, kukoricakeményítő, szacharóz, kristályos cellulóz, enyhén vízmentesített kovasav; kötőanyagok, így az a-keményítő, metil-cellulóz, 55 (karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propilj-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, poli(vinü-pirrolidon), pullulan, dextrin és a gumiarábikum; a szétesést elősegítő anyagok, például (karboxi-metil)-cellulóz-kalciumsó és a keményítő; stabilizálószerek, így a magnézium-karbonát, kalcium-kar- 60 bonát és az L-cisztein; valamint színezőszerek, például a vas-szeszkvioxid és a kátrányfestékek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott permetport úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot, az L-HPC-t és a fentiekben említett segédanyagokat egyenletes elosztásúvá keverjük, és ennek során általában legfeljebb körülbelül 100 jtrm, előnyösen legfeljebb körülbelül 50jum részecskenagyságot valósítunk meg. Az L-HPC tömegaránya a permetpor tömegéhez képest előnyösen körülbelül 5-90 tömeg %, még előnyösebben körülbelül 10-60 tömeg %. A hatóanyag tömegaránya a permetpor tömegéhez képest a hatóanyag természetétől és dózisától függ, körülbelül 2-70 tömeg %, előnyösen körülbelül 5-50 tömeg %. Az alábbiakban részletesen leírjuk a belső magrészt tartalmazó, gömb alakú szemcsék találmány szerinti előállítási eljárást. A magrészt a permetporral a következőképpen vonjuk be a vizes kötőanyaggal történő permetezés közben: a vizes kötőanyag megfelelő aránya a permetporhoz viszonyítva körülbelül 1:1-től 1:2-ig terjed; az előállítás hőmérsékletét nem kell szabályoznunk, ez általában szobahőmérsékleten (1— 30 °C hőmérsékleten) történik. Ilyen körülmények között szárítás után végzett szitálással egyenletes méretű belső magokat kapunk. így például 500-1410 /zm finomságú kerek szitákat alkalmaztunk, s ekkor elkülönítjük azokat a szemcséket, amelyek az 1410 fim finomságú szitán áthaladnak, azonban az 500 pm finomságú szitán nem jutnak át. Az így kapott, belső magot tartalmazó gömb alakú szemcséket önmagában ismert módszenei bevonattal láthatjuk el, az íz fedésére, bélben oldódó bevonat vagy gyomorban oldódó bevonat kialakítása vagy a hatóanyag hatásidőtartamának megnyújtása céljából, és/vagy ismert módon kapszulákba tölthetjük. Bevonat készítésére például (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, etil-cellulóz, (hidroxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propil)cellulóz, poli(oxi-etilén)-glikol, Tween 80, Pluronic F 68, ricinusolaj, cellulóz-acetát-ftalát, (hidroxi-propil)-metilcellulóz-ftalát, (hidroxi-metil)-cellulóz-acetát-szukcinát, Eudragit(R)(Röhrn Pharma cég, NSZK; akrilát-kopolimer termék), (karboxi-metil)-etil-cellulóz, poli(vinil-acetál)-dietil-amino-acetát, viaszok és színezékek, például titándioxid, és vas(III)-oxid alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított, belső magrészt tartalmazó, gömb alakú szemcsék — kiváló szilárdságuk következtében — egyenletesen bevonhatók például a késleltetett felszabadulást biztosító, gyomorban vagy bélben oldódó bevonattal, egyszersmind a szemcsék szétesési készsége kiváló. A találmány szerinti eljárást az alábbi munkapéldákban és kísérleti példákban részletesen ismertetjük; e példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa 2250 g 20—28 mesh finomságú ’’Nonpareil” terméket CF-granulátorba helyezünk (CF-360 típus, Freund Industrial Co., Ltd. cég, Japán) és, miközben 2000 ml 3 tömeg/térfogat %-os (hidroxi-propil)-cellulóz oldattal 25 ml/ perc sebességgel permetezzük, a bevonást előbb az 1., majd a 2. permetpor rápermetezésével végezzük. Mindkét permetport az alább felsorolt komponensek összekeverésével állítjuk elő úgy, hogy szobahőmérsékleten 45 g/perc sebességgel adagolunk 200 percenkénti fordulatszámú keveréssel, majd 40 °C hőmérsékleten 16 órán át vákumban szárítjuk, és utána kerek szitán átszitáluk. Így 500—1410 pm méretű belső magrészt tartalmazó, gömb alakú szemcséket kapunk. 3
