198390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karboxi-azetidint vagy származékát tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

198 390

2

1. táblázat

A vizsgálati

A koleszterin koncentrációja

ideje

(millimól/1)

A vizsgálati

0

3,0

30

100

1000

vegyidet

(konppm

ppm

ppm

ppm

koncentációja

roll)

Hím patkányok a 13. héten

2,3

2,2

2,2

2,1**

1,9**

Nőstény patkányok a 13. héten

3,0

3,0

2,8

2,5**

2,0**

Hím patkányok a 26. héten

2,11

2,09

1,80*

1,66**

1,21**

Nőstény patkányok a 26. héten

3,29

3,15

2,56**

2,17**

1,41 **

Hím patkányok az 52. héten Nőstény patkányok az 52. hé-2,52

2,55

2,14

2,17**

1,41

ten

2,57

3,54

2,95

2,50

1,53

Az egy csillag és a két csillag azt jelenti, hogy a kontrollcsoporttól igen nagy, 95, illetve 99%-os eltérés jelentkezik. (Az 52. heti adatokat statisztikusan nem elemeztük, ezért csillagokat nem alkalmaztunk.) Amennyiben 100 és 1000 ppm dózisban alkalmaztuk az azetidin-3-karb on savat (amely kb. 10, illetve 100 mgfkg/napnak felel meg), mindkét nem esetén és minden időszak alatt csökkent a plazma koleszterin koncentrációja.

2. példa

Egereket (C57/C3H hibrid) standard laboratóriumi táplálékon (LAD 2, K. & K. Greff Chemicals Ltd., Croydon, Anglia) tartottunk 13 hétig, és ezeknek különböző mennyiségben adtuk a hatóanyagot. A kísérletben 75 hím és 75 nőstény egeret használtunk, és minden dózis vizsgálatához 15—15 egeret használtunk. A vérmintákat retroorbitális kivéreztetéssel vettük, és a vérplazmában levő koleszterin koncentrációját standard enzimatikus kotorimetriás vizsgálattal (mint az

1. példa esetén) határoztuk meg. Vizsgálati vegyidéiként azetidin-3-karbonsavat alkalmaztunk, és az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

A koleszterin koncentrációja (millimóljl)

A vizsgálati

0

3,0

30

100

1000

vegyidet

koncentrációja

(kontroll)

ppm

ppm

ppm

ppm

Hímek

3,15

3,30

3,03

3,71

2,78

Nőstények

2,76

2,78

2,63

2,37

2,22

A hímek és a nőstények esetén 1000 ppm vizsgálati vegyidet hatására (mely kb. 200 mg/kg/nap-nak felel meg), egyaránt kisebb volt a koleszterin koncentrációja, mint a kontroll csoportban.

3. példa

1 hím és 7 nőstény Fischer 344 patkányból álló csoportokat 5 héten keresztül standard laboratóriumi táplálékon (LAD 2) tartottunk, mely 2500 ppm azetidin-3 karbon savat, vagy ennek megfelelő mennyiségű metilészter-hidroklorid származékot tartalmaz. Egy 21 nőstény és 21 hím patkányt tartalmazó csoportot csak LAD 2-vel tápláltunk (kontroll). A boncolásnál kardiális vérmintákat vettünk, és a plazma koleszterin koncentrációját az 1. példa szerint határoztuk meg.

Az eredmények szerint a plazma koleszterin koncentrációja kisebb volt (a csökkenés hímek esetén 13- 15%, nőstények esetén 35-40%) azokban a csoportokban, amelyek azetidin-3karbonsavat, illetve ennek metilészter-hídrikloridját kapták, a kontroll csoporthoz viszonyítva.

4. példa

Egy 3 hím és 3 nőstény nyálból (Froxfield) álló hyperlipidémiásan homozigotikus csoportot 8 héten keresztül standard nyúltáplálékon tartottunk, mely 0 vagy 2500 ppm azetidin-3-karbonsavat tartalmazott. Vérmintákat vettünk a kezelés előtt (0. nap), a 28. napon, valamint a kísérlet befejezésekor, az 56. napon a helyi plazma koleszterin becslése céljából (Roeschau és társai módszere szerint (1974) Klin. Chem., V. Kiin. Biochem., 12, 226). Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza, és a kísérletek szerint a kezelt állatok plazma koleszterin szintje jelentősen csökkent a kísérlet ideje alatt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

4