198389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vas(II) szukcinát tartalmú állatgyógyászati vashiányos anémia ellenes készítmények gyártására
1 198 38') 2 Találmányunk tárgya eljárás anorganikus nyomele m(ek)et és vas(II)-szukcinátot izomorf kristályhidrát formában tartalmazó állatgyógyászati anémia-ellenes, szájon át adagolható takarmánykiegészító' készítményformák előállítására. Ismeretes, hogy a nagyüzemi hústermelés, főként a sertéshústermelés eredményességét a szopós malacok egyik legjelentősebb betegsége a vashiányos anémia hátrányosan befolyásolja. Az újszülöttek csak mesterséges pótlása révén kaphatják meg a számukra szükséges vasmennyiséget. Ennek a problémának a megoldása az anyaállatokon keresztül azért nem lehetséges, mert a magzatburkok és a tejmirigy szövetei olyan védőgátat alkotnak, amelyek megakadályozzák a vas átjutását az újszülött malacok szervezetébe. A megoldás másik útja a vas adagolása injekció formájában, viszonylag egyszerű, gyorsan kivitelezhető, de az ilyen készítmények kellemetlen mellékhatásokkal rendelkeznek. Beavatkozás során a szövetek közé jutott baktériumok tályogképződéssel járó, helyi gyulladást okoznak. Bizonyos szabványok tiltják vaskészítmények combizomba fecskendezését, amit a beadás helyén keletkező tartós elszíneződésről lehet felismerni. Járható útnak látszik a vas szájon át történő adagolása. Ilyen célból számos készítményt használnak, amelyekben vas(II) anorganikus vagy organikus savakkal alkotott sóit alkalmazzák. Ismert, hogy a vas(II) szulfáttal együtt alkalmazott koUoidalurnínium-hidroxid olyan bázisos vas(II) akvokomplexet képez, amelyből a vas jól felszívódik. Egyéb irodalmi adatokkal együtt úgy tűnik, hogy a vas(II) csak bázisos, nemionos akvokomplexből képes felszívódni. Ismeretes az irodalomból, hogy a vassókból a vas(II) szulfáthoz viszonyítottan a vas(ll) szukcinát felszívódása a legjobb, 1,19-szeres realtív értékkel. Briese, H.j Hallberg, L.: Iron absoprtion studies. II. Acta med. scand. 1 71. (Suppl. 376 (1) 1962). Egy más esetből ismeretes, hogy a vas(II) szulfát borostyánkősav komponens jelenlétében szintén jól felszívódó készítményt eredményez, (CICA—GEIGY: Resoferon^ föl ,3” tabl.) azonban itt a vashoz ötszörös mólarányú borostyánkősav szükséges. A szerves savak előnyös hatását jelzi az is, hogy a vas(II) szulfátból a felszívódást a hematinsav is biztosítja (Abbot: Fero-Gradumet),ebben az esetben viszont a vas(II) szulfátot kell mintegy hatszorosan túladagolni. Ezen tapasztalatok alapján célul tűztük ki, olyan vasvegyületek előállítását, amelyből elsősorban anémiás malacoknál jó vasfelszívódást, túladagolás és mellékhatás nélkül el lehet érni. Meglepő módon tapasztaltuk, hogy a vas(II) szerves savval képzett sói közül a vas(II) szukcinát az előállítás módjától függően a kristályvízzel izomorf szilárdtestszerkezetű hidrátot alkot, amely a biológiai felszívódás, a készítmény formulálás, valamin stabilitás és ártalmatlanság szempontjából optimális. Eljárásunk egyik foganatosítási módja szerint, egy molekula tömegnyi vas(II) anorganikus sót vízben oldunk és ezt az adagot a szerves savkomponens előnyösen ? borostyánkősav alkálilúggal képzett szabályos sójának vizes oldatával szobahőmérsékleten reagáltattuk. Az oldatból kiváló vas(II) szerves sav előnyösen borostyánkősav hidrátot szűrjük, mosás után 80 °C hőmérsékleten vákuum szárítószekrényben mintegy 100-200 Pa nyomáson izomorf kristályhidráttá alakítjuk. Az irodalomból ismert volt (Franke, W.: Über einfache und komplexe Ferrosalze von Carbonsäuren. Annalen der Chemie 491. 30 (1931), hogy a borostyánkősav alkálilúggal képzett sója 3% savfelesleg mellett, szervetlen vas(II) sókkal 4 molekula kristályvíz tartalmú sót alkot, amely vízben rosszul oldódik. Termoanalitikai vizsgálata MCM gyártmányú Q-Derivatograph-fal szokásos módon 100 mg körüli beméréssel, 3 °C/perc. fűtési sebességgel történt. Ennek alapján megállapítottuk, hogy az irodalomból ismert vas(II) szukcinátban a víz kétféle kötésben van, amelyből két mól víz 100 °C alatt és két mól víz 90—120 °C között távzik el (1. ábra, folytonos görbe). Az általunk előállított és hőképzéssel reagáltatott anyag ugyanilyen vizsgálati körülmények között 40—140 °C-ig öt molekula '/íznek megfelelő tömegcsökkenést eredményezett (1. ábra, szaggatott görbe). A termékünk izomorf kristályszerkezetét röntgendiffrakciós módszerrel vizsgáltuk. A pordiagramot JEOL gyártmányú röntgendiffraktográffal vettük fel, 30 kV és mA geijesztéssel Cu—K sugárzással. Az irodalomból ismert módon előállított hidrát jellemző vonalai 371, 458, 248 pm helyeken 100, 90, 45 relatív intenzitással jelentek meg. A hőkezeléssel izomorf szerkezetűvé alakított termékünk szilárdtest-szerkezetére jellemző röntgendiffrakciós pordiagram vonalai 462, 371, 737, 292, 534 pm helyeken 100, 79, 34, 27, 13 relatív intenzitás értékekkel jelentek meg. Az irodalomból a vas(II) szukcinátnak három kristálymorfológiai változata volt ismert. Úgy mint a kristályvízmentes só, a két, valamint a négy molekula vízzel alkotott hidrátok. Az általunk elő;illított sztöchiometriájú kristályhidrát az irodalomból nem volt ismeretes. Az általunk előállított vas(II) szukcinátot biológiai kísérlettel ellenőriztük. Összehasonlító vizsgálatok során két azonos genetikai eredetű, 18 egyedből álló, azonos korú malac-csoportnak cukorszirup szuszpenzióból 20 mg/testtömeg/kg fémvasra számított vas(II) szukcinát szuszpenziót adagoltunk. A kontroll csoport ugyancsak 20 mg/testtömeg/kg fémvasra számított vas(II) szulfát cukorszirup-oldatot kapott. Beadás előtt az állatok ■5 órán keresztül éheztek, a vérvételek idején a folyadékbevitel is szünetelt. A készítményeket az alapvér levétele után haladéktalanul szondán át a gyomorba juttattuk. A plazma vasértékváltozásának megállapításához, 1 órás időközökben, 8 alkalommal vért vettünk a véna cava cranialisból. A vér alvadását heparinnal gátoltuk meg. A hemoglobint (Hb) fotometriás elven működő hemoglobin-méterrel, a hematokritot (Ht) Cellokrit-2 típusú, mikrohematokrit centrifugával, a Vvt átlagos hemoglobinkoncentráció (MCHC) értékét a Hb és Ht értékekből számoltuk ki. A plazma vastartalmát a Hoffman—La Roche-féle 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
