198387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás timolot és 7-karboxi-alkil-amino-acil-1,4,-ditia-7-aza-spiro [4 4]nonán-8-karbonsavat tartalmazó glaukóma elleni készítmények előállítására
198 387 2 1 tők. Úgy gondoljuk, hogy a találmány céljaira ez az alsó határ a szóbanforgó komponens küszöb-koncentrációjának körülbelül 5%-a. Ennek megfelelően az előnyös készítményeknél a küszöbértéknél kisebb dózis úgy definiálható mint 1 csepp (50 ßl) olyan oldat, amelynek koncentrációja a küszöb -k on centráció és a küszöb-koncentráció 5%-a között van. Ha a készítményeket nem oldatokban, hanem más formában használjuk, akkor a küszöb-dózis más megfelelő kifejezéssel definiálható. Az intraokuláris nyomást csökkentő küszöbértéknél kisebb koncentráció, illetve dózis, amit ténylegesen használunk, akár egy angiotenzin átalakító enzim inhibitorról, akár egy speciális (3-adrenerg blokkoló anyagról van szó, egyebek között függ minden egyes anyag hatásfokától, az alkalmazott kombinációtól és a kezelendő beteg korától, súlyától és állapotától, valamint a betegség súlyosságától. A találmány ezen kiviteli módjának, vagyis a két szer kombinálásának klinikai jelentősége abból áll, hogy ebben az esetben az intraokuláris nyomás klinikaiig jelentősen csökken, szisztémás mellékhatások, például bradikardia (lassú szívverés) és hörgőszűkület fellépése nélkül, amelyek a (3-adrenerg blokkolók intraokuláris nyomást csökkentő hatásos koncentrációinál jelentkeznek. Kombinálás esetén nem kell számítani a (3-adrenerg blokkolóval kapcsolatos jelentős mellékhatásokra. A találmány szerinti készítmények ebben a kiviteli alakban előnyösen 5-125 ßg, elsősorban 50-100 ßg/ dózisegység (3-adrenerg blokkoló anyagot és 0,005—1 ßg, elsősorban 0,05-0,5 /ug/dózisegység ACE inhibitort tartalmaznak. Az intraokuláris nyomás jelentősen csökkenthető például olyan gyógyszerkészítményekkel, amelyek 6,25-125 ßg, előnyösen 50 pg/dózisegység timololt és 0,025-0,5 ßg, előnyösen 0,05-0,5 pg/dózisegység A. vegyületet tartalmaznak. A találmány tárgyát képezi továbbá az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítása, egy (3-adrenerg blokkoló anyag és egy ACE inhibitor kombinált alkalmazásával, amely készítményekben az egyik komponens dózisa az a dózis, amely az intraokuláris nyomás maximális csökkentéséhez monoterápiával elérhetően szükséges, ha ezt a szert magában használjuk, és a másik komponens dózisa a fentiekben definiált küszöbérték alatti tartományban van. A találmány szerinti készítményeknek ez a kiviteli alakja főképpen a (3-adrenerg blokkoló anyagnak olyan dózisát biztosítja, amely az intraokuláris nyomás monoterápiával elérhető maximális csökkenését adja, ha ezt a (3-adrenerg blokkolót magában használjuk, és az ACE inhibitor küszöbérték alatti dózisát. Meg kell jegyeznünk, hogy a tényleges dózis, ami az intraokuláris nyomás monoterápiával elérhető maximális csökkenését adja, függ a betegtől és az intraokuláris nyomás fokától. A találmány szerinti készítményeknek ez a kiviteli alakja jelentősen fokozza az intraokuláris nyomás csökkenését. Ennek a klinikai jelentősége az, hogy azok a betegek, akiknél a megnövekedett intraokuláris nyomás (például glaukóma) nem szabályozható kielégítően a standard terápia, például a timolol maximálisan ajánlott koncentrációival, kezelhetők egy ACE inhibitor és egy /3-adrenerg blokkoló kombinációjával, s így az intraokuláris nyomás jobban csökkenthető, mint ami bármely kezeléssel magában elérhető. Egy ilyen kezelés jobb klinikai állapotot eredményez, a mellékhatások növekedése nélkül. \ találmány szerinti készítményeknek ez a kiviteli alakja előnyösen 25-500 ßg, célszerűen 50-250 (ag/dózisegység (3-adrenerg blokkoló, és 0,005—1 ßg, előnyösen 0,025-0,5 pg/dózisegység ACE inhibitort tartalmaz, így például ezek a találmány szerinti készítmények 50—250 ßg, előnyösen 250 ßg dózisegység timololt és 0,005-0,5 ßg, előnyösen 0,005-0,05 pg/dózisegység A. vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények intraokuláris nyomást csökkentő hatásait az alábbi eljárással igazoltuk. A kísérletben (3-adrenerg blokkoló anyagként a timololt és angiotenzin átalakító enzim inhibitorként a 7-[V-(l (S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l ,4-ditia-7- azs-spiro[4,4]nonán-8(S)-karbonsavat (A. vegyület) alkalmaztuk. 1,3—1,8 kg testsúlyú, fehér, hím New Zealand nyulakat, amelyek intraokuláris nyomása normális volt (18— 23 mmHg) 1 hétig akklimatizálódni hagytunk, mielőtt a kondicionálást és a gyógyszeres kísérleteket elkezdtük. Élelmet és vizet tetszés szerint vehettek magukhoz. A nyulakat 12 órán át sötétben (du. 19 órától reggel 7-ig), majd 12 órán át világosban tartottuk. Az állatoka' a gyógyszerhatások tanulmányozásához való felhasználásuk előtt legalább 4 órás időtartamon át szoktattuk a kezelőikhez, a laboratóriumi környezethez és az intraokuláris nyomás méréséhez. A:- intraokuláris nyomás mérése A nyulakat az intraokuláris nyomás meghatározása előtt körülbelül 2 percig zsákban tartottuk. A nyulak bal alsó szemhéját visszahúztuk, zacskót képezve, és a szaruhártya fölé 1 csepp érzéstelenítő proparacaine 0,05 súly/térfogat%-os oldatát cseppentettük. A szemhéjat ezután körülbelül 1 percig a szemre zárva tartottuk. Az intraokuláris nyomást általában mértük 1 órával a dózis előtt, zéró időpontban (közvetlenül a dózis beidása után) és óránként a következő négy órában. A gyógyszeres kísérletekhez csak azokat a nyulakat használtuk, amelyek intraokuláris nyomása 18— 23 mmHg volt és szemirritáció jelét nem mutatták. Az intraokuláris nyomást mmHg-ban minden esetben háromszor határoztuk meg. A készülék,amit használtunk , egy „McKay-Marg applanation tonometer” volt. Az eredmények középértékét feljegyeztük. A tonométert előzetesen kalibráltuk úgy, hogy barbituráttal narkotizált nyulak élő szemének intraokuláris nyomását közvetlenül manometrikusan meghatároztuk. A McKay-Marg belső kalibrációs jeleit minden nyolc vagy ennél kevesebb leolvasás után ellenőriztük. Általában 16 vagy ennél több találomra kiválasztott nyúl placebo kezelést kapott vagy az egyidejűleg alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
